LINFOMA DE HODGKIN: ASPECTOS TERAPEUTICOS 

 

Autor: Dra. María del Carmen Barroso
   
         Servicio de Quimioterapia Clínica
            Instituto Nacional de Oncología y Radiología

      

Es indispensable el estadiamiento bien definido para tomar una decisión terapéutica, que incluso en pacientes avanzados, puede lograr la curación de un alto porciento de pacientes o conseguir prolongadas supervivencias libres de enfermedad, con excelente calidad de vida. La estrategia del tratamiento esta definida por el estadio clínico y el volumen y/o localización tumoral y emplea la quimioterapia (QTP), sin lugar a dudas la poliquimioterapia (PQT) y las radiaciones ionizantes (RI), como único tratamiento o sus combinaciones (simultáneas o secuenciales). El tratamiento debe ser individualizado para cada paciente.

Los primeros informes que se recogen en la literatura fueron los publicados por Pusley en 1902, con el empleo de RI que sólo se consideraron como tratamiento paliativo. Gilbert, considerado el padre de la radioterapia en los LH, publica sus resultados en 1925; dedujo que, dado el patrón de diseminación de los LH, debían incluirse las áreas vecinas supuestamente no tumorales en los campos a irradiar. Estos principios son seguidos por Vera Peters (1953) y Kaplan (1962), que definen o pautan el tratamiento radiante con intención curativa en los LH: dosis homogéneas en zonas ganglionares superficiales y profundas; definición en cuanto a campos a irradiar (Manto, Y invertida, irradiación total nodal, campos irregulares, etc); órganos a proteger, incluída la piel y métodos (bloques, campos opuestos); dosis de 40 Greys (Gy) y empleo de equipos de alta energía. Estos resultados, tomados de observaciones clínicas de bases empíricas, también fueron probados en ensayos clínicos aleatorizados diseñados por el Grupo de Stanford (1963 ), que señalaron que la enfermedad localizada (estadios I A y II A ) era altamente curable, si se usaba una dosis tumoricida y si se incluían regiones ganglionares múltiples en continuidad. En estadios avanzados, sintomáticos o con histologías desfavorables (CM o DL) la probabilidad de curación fué baja. Otros grupos de prestigio internacional como el EORTC (European Organization for research and treatment of Cancer), BNLIS (British National Lymphoma Investigation Studies, SWOG (South West Oncology Group), entre otros, obtuvieron iguales resultados en ensayos cooperativos multi-institucionales.

La era de la QTP de los linfomas se inició a principios de la década del 40, cuando Goodman y Gilman, en la Universidad de Yale, estudiaron por primera vez los efectos del gas mostaza en los tejidos hematopoyético y linfoide en roedores, basados en observaciones realizadas en soldados expuestos al gas Iperita en la I Guerra Mundial, consideradas hasta ese momento, secreto militar. En 1946 publican por primera vez sus resultados, donde hubo reducción del volumen de las masas tumorales de un paciente con un Linfosarcoma y en un Linfoma de Hodgkin. Otros autores también publican similares resultados con importantes regresiones tumorales (Alper, Dameshek, Peterson). En el año 50, en algunas investigaciones realizadas en el NCI (National Cancer Institut, EEUU), se asocian los esteroides y otros agentes alquilantes, sin reportar mejorías en la supervivencia (SV).

Con el descubrimiento de los agentes derivados de la vinca y el criterio teórico de poder combinar dos sustancias sin resistencia cruzada, se diseñaron estudios con combinaciones de drogas. El primero fué el esquema MOMP (Mustine/Oncovin/Methotrexate/Prednisona) que demostró buena tolerancia y elevado número de respuestas completas (RC). Poco tiempo después, con la síntesis de la Procarbacina y comprobada su acción, sustituye al MTX en el esquema; así surge en 1964 el esquema MOPP o esquema de de Vita, quién después de 4 años de tratamiento a 43 pacientes con LH obtuvo 80% de RC con recaídas del 30-50% a 5 años (tabla 5). En años sucesivos, se trató de mejorar los % de RC y SV, realizando sustituciones de drogas como ciclofosfamida, clorambucil, BCNU en lugar del mustine, o modificaciones del diseño como por ejemplo el empleo de tratamiento de mantenimiento, pero ninguno fué superior al original esquema de de Vita. En la década del 70, con la aparición de nuevas drogas como la Adriamicina, Bleomicin, Dacarbacina, y bajo el criterio de emplear esquemas alternos sin resistencia cruzada en pacientes en recaida post quimioterapia, se diseñó el esquema ABVD (adriamicina/bleomicin/vinblastina/dacarbacina) por el Grupo de Bonadonna, en Milán, con el que también se obtuvieron excelentes porcientos de RC y SV.

La combinación simultánea de PQT y RI no mostró mejores resultados de forma significativa, pero sí hubo un notable aumento de la toxicidad inmediata y tardía, con secuelas importantes incluídas segundas neoplasías, sobre todo LNH y Leucemias, por lo que no se recomienda su uso actual.

Hasta el momento se mantiene que no hay resultados superiores al uso de MOPP o C-MOPP, ABVD, o sus combinaciones de forma alterna o híbrida, para pacientes con LH en estadios avanzados, con síntomas generales, grandes volúmenes de tumor o histologías desfavorables. Las RI como única modalidad de tratamiento, deben ser empleadas sólo en casos de estadios I y II A, sin variables de mal pronóstico (gran volumen tumoral, localización mediastinal, histologías desfavorables, etc). Si no es posible realizar un estadiamiento adecuado es preferible tratar al paciente con citotóxicos, manteniendo el principio de curar con el primer tratamiento y no dar lugar a recaidas intratables, las más de las veces con la aparición de clones celulares resistentes.

Hasta la fecha podemos decir que curamos globalmente un alto porciento de pacientes con LH. Hace 30 años este diagnóstico era fatal a corto plazo. Los avances tecnológicos que apoyan el diagnóstico, permiten conocer la extensión de la enfermedad y cumplimentar el tratamiento específico a cada paciente. Su desarrollo futuro harán posible, esperamos que a corto plazo, la curación de todos.

En nuestro centro la estrategia terapéutica se fundamenta en la selección individual, definida por las variables pronósticas personales, discutida en un colectivo multidisciplinario. En la tabla 1 se relaciona esta estrategia, que se expone a continuación y que serán modificadas o no de acuerdo a las características individuales de cada paciente:

Estadio IA

- Radiaciones ionizantes (RI) : Teleterapia con Co60 (CO) o acelerador lineal (AL).

En la enfermedad supradiafragmática: técnica "de manto" (Kaplan) o la de "campos divididos" con inclusión de las regiones cervicales, desde el anillo de Waldeyer hasta 2 cm por debajo de la clavícula, e irradiación diaria sobre los 4 campos cérvico-axilares. Descansar 2 semanas y proceder a irradiar el mediastino, mediante campos contrapuestos anteriores y posteriores. Dosis total: 35-40 Gy. Dosis diaria: 1,6-2 Gy.

En la enfermedad infradiafragmática: campos en "Y invertida", con inclusión de hilio esplénico y bazo (si no se realizó esplenectomía previa). Si la enfermedad hubiera debutado por el mediastino, se incluirá el área epigástrica además de la irradiación supradiafragmática. Dosis total: 35-40 Gy. Dosis diaria: 1,6-2 Gy (tabla 1).

Estadio IB

- Quimioterapia. Empleando el esquema MOPP (Mecloretamina / Vincristina (Oncovín) / Procarbazina / Prednisona ). (HN2/VCR/PROC/PRED) o su variante C-MOPP (tabla 2). Dar un total de 6-8 ciclos.

-RI con CO60 o AL: Sobre áreas inicialmente tomadas. Iguales dosis que en apartado anterior (estadio IA).

Estadio IIA

- RI con CO60 o AL. Iguales especificaciones que para los estadios anteriores (estadios I A ).

Estadio IIB

- Quimioterapia. Esquema MOPP o C-MOPP, 6 ciclos (tabla 2).

- RI con CO60 o AL: Sobre áreas inicialmente tomadas. Iguales dosis que en apartados anteriores.

La estrategia del tratamiento es igual para los estadios IB y IIB.

 

Estadio IIIA  (Opciones)

1- Si se realizó estadiamiento por laparotomía y se trata de sub-estadio IIIA-1 (afección de ganglios por encima de la emergencia de la arteria renal)

- RI con CO60 o AL: Técnica del "manto extendido" y "Y" invertida. Si se emplea la técnica de campos divididos, deben añadirse campos para-aórticos y sobre región esplénica. Dosis total: 35-40 Gy. Dosis diaria: 1,6-2 Gy.

2-Si sub-estadio IIIA2

 Para el estadio IIIA se consideran acertadas estas dos opciones de tratamiento:

1- Quimioterapia (MOPP 8 ciclos o ABVD 8 ciclos o MOPP/ABVD 4/4 ciclos) más radiaciones ionizantes sobre sitio inicialmente tomado o en sitios de enfermedad voluminosa (tabla 2)

2- Quimioterapia (MOPP 8 ciclos o ABVD 8 ciclos o MOPP/ABVD 4/4 ciclos (tabla 2).

El estadio IIIA-1 se considera de mejor pronóstico que el IIIA-2, por lo que la estrategia terapéutica varía. Si no se realiza estadiamiento por laparotomía, todos deberán tratarse como sub-estadio IIIA2.

Estadio IIIB

- Quimioterapia. Esquemas MOPP 8 ciclos, ABVD 8 ciclos o MOPP/ABVD 4/4 ciclos (tabla 2).

- RI con CO o AL. Campos selectivos. Dosis total: 35-40 Gy. Dosis diaria: 1,6-2 Gy.

Las terapéuticas pueden asociarse en tiempo, secuenciales o intercaladas.

Estadio IV (A o B)

- Quimioterapia. Esquemas MOPP 8 ciclos, ABVD 8 ciclos o MOPP/ABVD 4/4 ciclos, (tabla 2).

- RI con CO o AL. Campos selectivos. Dosis total: 35-40 Gy. Dosis diaria: 1,6-2 Gy (tabla 3).

Las terapéuticas pueden asociarse en tiempo, secuenciales o intercaladas.

ESPECÍFICACIONES:

1- En los estadios IIIB y IV el tratamiento con RI (campos selectivos) solamente se realizará sobre áreas con enfermedad voluminosa ("bulky disease") o sobre sitios "santuarios" (testículo, hueso o SNC) (tabla 3).

2- En los casos con enfermedad voluminosa de inicio (+ 10 cm) el tratamiento recomendado es la poliquimioterapia, con 4 ciclos de MOPP (quimioterapia "citorreductora") y posteriormente hacer tratamiento con RI sobre regiones para-aórticas, si había enfermedad mediastinal (tablas 2 y 3).

3- En los casos con enfermedad en estadio IA y IIA con enfermedad voluminosa (diámetro de la lesión mediastinal mayor de un tercio del diámetro transverso del tórax, medido a nivel de D5-D6) o toma ganglionar profusa o abdominal voluminosa (mayor de 10 cm de diámetro), el tratamiento inicial recomendado es la PQT, con 4 ciclos de MOPP o C-MOPP (quimioterapia "citorreductora") y posteriormente RI (técnica del "manto" más campo epigástrico si hay localización supradiafragmática con toma medíastinal), o técnica de "Y invertida" con inclusión de hilio esplénico y bazo en la enfermedad localizada a nivel infradiafragmático.

FACTORES PRONOSTICOS

En los pacientes con LH se han identificados algunos factores clínicos para pronosticar el riesgo de recaida entre subgrupos de pacientes con estadios limitados de la enfermedad y la extensión del tratamiento con radiaciones ionizantes. Estos factores, que se clasifican en muy favorables, favorables y desfavorables (tabla 4), ayudan a individualizar el tratamiento de acuerdo al paciente y a las características de su enfermedad. En la actualidad, debido a los resultados de investigaciones, se plantea la necesidad de reducir la dosis y extensión del tratamiento radiante así como también la intensidad y duración de la quimioterapia en los pacientes con enfermedad limitada y factores pronósticos muy favorables.

En la tabla 4 también se señalan siete factores que modifican negativamente el pronóstico. Se plantea que cada uno de ellos por separado reduce en un 7% la tasa de tiempo libre de enfermedad a 5 años. Esto significa que un paciente masculino de más de 45 años tendrá un 14% menos de probabilidad de permanecer libre de enfermedad a 5 años .Si a esto añadimos que se asocie una Hemoglobina de menos de 10 g/dL esta probabilidad es del 21%.

 


TABLA 1

INDICACIONES DE LA RADIOTERAPIA EN LOS LINFOMAS DE HODGKIN

 

 

LOCALIZACION DE LA ENFERMEDAD

ESTADIO

SUPRADIAFRAGMATICA

INFRADIAFRAGMATICA

I

MANTO

MANTO + EPIGASTRIO

 

Y INVERTIDA

II

MANTO

MANTO + EPIGASTRIO

 

Y INVERTIDA

III

MANTO + Y INVERTIDA

CAMPOS SELECTIVOS

IV

CAMPOS SELECTIVOS

 

TABLA 2

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO EN LOS LINFOMAS DE HODGKIN

 

ESTADIO

MODALIDAD DE TRATAMIENTO

I A

RADIOTERAPIA

I B

QUIMIO + RADIOTERAPIA

II A

RADIOTERAPIA

II B

QUIMIO + RADIOTERAPIA

 

III A

QUIMIOTERAPIA

RADIOTERAPIA   ®

QUIMIO + RADIOTERAPIA   ®

 

IRRADIACION TOTAL NODAL CAMPOS SELECTIVOS

 

III B

QUIMIOTERAPIA

QUIMIO + RADIOTERAPIA   ®

 

CAMPOS SELECTIVOS

 

IV

QUIMIOTERAPIA

QUIMIO + RADIOTERAPIA   ®

 

CAMPOS SELECTIVOS

            
TABLA 3

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA MAS EMPLEADOS EN LOS LINFOMAS DE HODGKIN

ESQUEMA

DROGAS

SIGLAS

DOSIS /M2

DIAS

VIA DE ADMON.

DURACION

MOPP

MUSTINE

ONCOVIN

PREDNISONA

NATULAN

M

VCR

PRED

PROC

6 MG

1,4 MG

40 MG

100 MG

1 Y 8

1 Y 8

1 AL 14

1 AL 14

EV

EV

ORAL

ORAL

28 DIAS

C-MOPP*

ENDOXAN

CPA

600 MG

1 Y 8 E

EV

28 DIAS

ABVP

ADRIAMICINA

BLEOMICIN

VELBAN

PREDNISONA

ADR

BLEO

VB

PRED

25 MG

10 MG

6 MG

40 MG

1 Y 15

1 Y 15

1 Y 15

1 AL 5 Y 15 AL 20

EV

EV

EV

ORAL

28 DIAS

MOPP / ABVP

(ALTERNO)

MUSTINE

ONCOVIN

PREDNISONA

NATULAN

ADRIAMICINA

BLEOMICIN

VELBAN

PREDNISONA

M

VCR

PRED

PROC

ADR

BLEO

VB

PRED

6MG

1,4 MG

100 MG

40 MG

25 MG

10 MG

6 MG

40 MG

1 Y 8

1 Y 8

1 AL 14

1 AL 14

16 Y 30

16 Y 30

16 Y 30 16-20 Y 30-34

EV

EV

ORAL

ORAL

EV

EV

EV

ORAL

56 DIAS

MOPP/ABVP

(HIBRIDO)

MUSTINE

ONCOVIN

PREDNISONA

NATULAN

ADRIAMICINA

BLEOMICINA

VELBAN

M

VCR

PRED

PROC

ADR

BLEO

VB

6 MG

1,4 MG

40 MG

100 MG

25 MG

10 MG

6 MG

1

1

1 AL 7

1 AL 10

8

8

8

EV

EV

ORAL

ORAL

EV

EV

EV

 

28 DIAS

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TABLA 4

FACTORES PRONOSTICOS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

FACTORES ´PRONÓSTICOS DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

ENFERMEDAD LIMITADA

 

EORTC

GHSG

MUY FAVORABLES

DEBEN TENER TODOS ESTOS FACTORES

 

ESTADIO CLINICO IA

 

SEXO FEMENINO

 

MENOS DE 40 AÑOS

 

PREDOMINIO LINFOCITICO / ESCLEROSIS NODULAR

 

MASA MEDIASTINAL MENOR DEL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

FAVORABLES

CUALQUIER  OTRO  FACTOR  ADEMAS  DE LOS ANTERIORES

CUALQUIER OTRO FACTOR ADEMAS DE LOS ANTERIORES

DESFAVORABLES

ALGUNO DE  ESTOS FACTORES

ALGUNO DE  ESTOS FACTORES

 

MASA MEDIASTINAL ³ AL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

MASA MEDIASTINAL ³ AL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

 

ERITROSEDIMENTACION ACELERADA

ERITROSEDIMENTACION ACELERADA

 

³ A 4 SITIOS

³ A 3 SITIOS

 

³ 50 AÑOS

 

 

SITIOS EXTRAGANGLIONARES

 

 

ENFERMEDAD ESPLÉNICA MASIVA

 

ENFERMEDAD AVANZADA

ESTUDIO COLABORATIVO INTERNACIONAL

HEMOGLOBINA MENOR DE 10.5 G/dL EDAD ³ 45 AÑOS

ESTADIO IV

MASCULINO

CONTEO LEUCOCITARIO ³15 /mL

CONTEO DE LINFOCITOS MENOS DE 800 / mL O MENOR DEL 6%

ALBÚMINA MENOR DE 4 G/dL