LINFOMAS NO HODGKIN

 

Autor: Dra. María del Carmen Barroso Álvarez

Servicio de Quimioterapia Clínica
Instituto Nacional de Oncología y Radiología

  

En algunos países, los linfomas no hodgkinianos (LNH) representan aproximadamente la séptima causa de muerte por cáncer. La mayor incidencia se observa a partir de los 42 años, aunque pueden presentarse a cualquier edad, incluso en edades pediátricas, donde junto con las leucemias, son los tumores malignos más frecuentes. Los patrones histológicos, curso clínico y respuesta al tratamiento varían considerablemente, en dependencia del grupo de edad afectado.

Los LNH se originan en el tejido linforreticular (linfocitos, histiocitos, sus precursores y derivados) y quizás sean una de las neoplasias malignas que hayan provocado mayor número de polémicas en cuanto a clasificaciones anatomoclínicas y esquemas de tratamiento oncoespecíficos. Son un conjunto muy heterogéneo de entidades, con curso clínico variable, desde la evolución indolente de algunos subtipos histológicos de bajo grado de malignidad, hasta la rápida y fatal, a corto plazo, de los subtipos considerados de alto grado de malignidad o agresivos. Se trabaja arduamente para conocer nuevos factores que ayuden a establecer el pronóstico de los LNH en la práctica cotidiana, así como en el perfeccionamiento de los esquemas de tratamiento, en los que la quimioterapia juega un papel preponderante, adecuadamente complementada por otras modalidades terapéuticas ya conocidas o de reciente incorporación y aún en fase experimental, como son las moléculas biológicas, los anticuerpos monoclonales y el trasplante de médula ósea.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD

La edad más frecuente de aparición es alrededor de los 40 años y predominan en el sexo masculino y la raza blanca. La relación LNH/LH es de 5:1. Según el RNC de Cuba ocupan el 10mo lugar en incidencia y representan el 2,0% del total de neoplasias malignas en el adulto. El mayor número de casos se encuentra en el sexo F entre los 55-74 años y entre los 55-79 años en el M.

Incidencia. Total de casos: 527. Tasa cruda: 6,07 M y 3,92 F. Tasa estandarizada (población mundial): 5,98 M y 3,91 F. Representa el 2,2% del total de casos de cáncer.

Mortalidad. Total de casos: 286. Tasa cruda: 3,20 M y 2,14 F. Tasa estandarizada: 3,00 M y 1,97 F. Representa el 2,1% del total de fallecimientos por cáncer, para ambos sexos. En el mundo se reporta (1993) un incremento del 20% en las cifras de SV global en los últimos 30 años (de 31 a 51%).

En EEUU su incidencia aumenta anualmente; en los últimos 15 años ha habido un incremento del 50%.y se considera que muere cada año el 50% de los pacientes diagnosticados. La incidencia varía según los reportes de casos de países o centros como por ejemplo: los linfomas foliculares son raros en Latinoamerica, el Linfoma de Burkkit es más frecuente en el Africa tropical mientras que la variedad de Leucemia/Linfomas de células T del adulto es más frecuente en el Caribe y el Japón.

El aumento de la incidencia de los LNH, que se ha observado a partir de 1982, se plantea sea debida a su relación con el SIDA, pero en el análisis de los estudios epidemiológicos, esta enfermedad no sólo ocurre en personas jóvenes y de edad media, que habitan en áreas urbanas, sino también en hombres viejos, blancos, no relacionados al SIDA. En el análisis de la incidencia, se nota aumento de las localizaciones extranodales y de las variedades de alto grado de malignidad.

HISTOPATOLOGIA

El sistema linforreticular (SLR) comprende todos los tejidos hemopoyéticos y retículoendotelial. Pero, según se emplea generalmente y de modo específico, el término hace referencia sólo a una porción de los elementos celulares móviles y fijos, encargados de la defensa del organismo: los macrófagos, los elementos retículoendoteliales y los tejidos linfáticos funcionalmente relacionados cuyo papel biológico consiste en eliminar, neutralizar o secuestrar patógenos de producción endógena o exógenos, para lo cual se necesita una extensa variedad de interacciones celulares.

El SLR responde a una extensa variedad de estímulos tales como agentes microbianos, células y proteinas extrañas y otros materiales, que pueden amenazar la integridad del hospedero. La respuesta del sistema estimula, invariablemente una mayor proliferación celular; puede afectar a un sólo tipo celular o a un conjunto de elementos celulares. La respuesta proliferativa de los monocitos y linfocitos es efectiva si logra contener el proceso infeccioso con persistencia de “memoria inmunológica” en la mayoría de los casos y se considera apropiada si la proliferación celular remite una vez que haya sido eliminada la infección. Sin embargo son frecuentes los trastornos en los que existe una proliferación sostenida e inconntrolada de uno o más tipos celulares. Tales estados se califican de malignos si un patrón de crecimiento celular inapropiado, progresivo y anormal se hace indefinido en ausencia de estimulantes identificables. Este es el caso específico de los LNH. En un sentido literal, todas las neoplasias linforreticulares sólidas, diferentes de la Enfermedad de Hodgkin se consideran Linfomas no Hodgkinianos y morfológicamente estos tumores están formados, total o casi totalmente, por células neoplásicas. Los LNH representan un grupo muy heterogéneo de proliferaciones malignas que responden a diferentes mecanismos fisiopatológicos y en gran parte a esto se debe las numerosas clasíficaciones que existen. El avance de la biología fundamental y los análisis anatomopatológicos basados en nuevas tecnologías como son los anticuerpos monoclonales (AcMabs), técnicas inmunohistoquímicas, hibridización in situ y las de amplificación genética, permiten reconocer factores etiológicos, mecanismos fisiopatológicos y pasar de clasíficaciones morfológias descriptivas y anatomoclínicas, a entidades clinicobiológicas.

El papel de los virus (p.ej HTLV-1 y EBV ), su estrategia para “escapar” de la vigilancia del sistema inmune, la identificación de oncogenes y genes supresores, modificaciones de los mecanismos de regulación del ciclo celular y la apoptosis y la producción de citoquinas, son los acontecimientos científicos importantes, de los últimos años, que nos hacen conocer y comprender mejor los mecanismos de la “linfomagénesis”.

La unión de los datos biológicos lleva, cada vez con mayor precisión, a la identificación de cada linfoma. La presentación clínica, evolución, aspectos morfológicos e inmunofenotípicos, se sustentan en las anomalias moleculares. También otras técnicas permiten conocer la respuesta inmune del huésped como es la infiltración de linfocitos T y células NK en el tumor. La puesta en evidencia de anomalias genéticas específicas pueden ser detectadas por ténicas de la Reacción en cadena de la polimerasa (PCR); estas técnicas no sólo son útiles en el diagnóstico sino también en la determinación de la enfermedad residual subclínica o de recaida de enfermedad (p.ej PCR- BCL2).

El progreso del conocimiento de la fisiopatogenia del sistema linfoide ha permitido a los patólogos, clasíficar los LNH en diferentes subgrupos. Estas clasíficaciones tienen 2 objetivos fundamentales:

·     Agrupar estas entidades desde el punto de vista morfológico, por criterios cito-histológicos precisos, basados en el aspecto fenotípico.

·     Definir entidades con características clínicas y evolutivas particulares como pueden ser el riesgo de enfermedad extraganglionar, diseminación a médula ósea (MO) o sistema nervioso central (SNC), permitiendo así un adecuado estadiamiento, tratamiento y pronóstico.

Virchow fué el primero en utilizar el término linfomas y linfosarcomas para designar las enfermedades malignas que afectan primariamente los ganglios linfáticos, bazo, riñón y pulmones. Las diferencias en la histopatología entre la enfermedad de Hodgkin y los linfosarcomas fueron descritas por Dreschfeld y Kundrat en 1893. Los términos linfosarcoma, retículosarcoma de Goormatigh y el de Linfoma folicular gigante de Brill y Symmers se mantuvieron vigentes hasta que, en 1956, Rappaport, Winter y Kicks plantearon su clasíficación (modificada en 1966 y 1976) basada fundamentalmente en la arquitectura folicular o difusa y en el tamaño celular hechos que señalan el curso clínico y el pronóstico de la enfermedad. Esta clasificación estuvo vigente cerca de 20 años, pero los conceptos modernos de inmunología la desplazaron, así como nuevas entidades que fueron describiéndose. Posterior a la de Rappaport han aparecido otras clasificaciones que proponen diferentes denominaciones y se basan en datos relacionados a los avances tecnológicos y modificadas a su vez por nuevos descubrimientos. Entre ellas la de Kiel (1974, 1988 y 1991), Dorfman (1974), OMS (1976), Clasificación del Grupo Linfomas de Japón de Suchi (1979), Lukes y Collins (1975) y la conocida como WHO Working Formulation (WWF) o Formulación de trabajo de la OMS (Palo Alto, 1980, 1982 ) son las más conocidas y aceptadas (tabla 1).

De todas, la WWF (1982) y la de Kiel (1991) son las más empleadas. La primera se basa en los aspectos morfológicos y es sobre todo práctica desde el punto de vista clínico, al reconocer las entidades más frecuentes; reagrupa los linfomas en 3 grados de malignidad: bajo, intermedio y alto. Es poco práctica en la selección del tratamiento y además no contempla las nuevas entidades descritas recientemente. Tiene la ventaja de ser reproducible y no requiere de complejidades técnicas. Da información pronóstica y puede definir conductas, p.ej. los linfomas foliculares y linfocíticos tienen un bajo índice de proliferación con una lenta evolución clínica, pero son poco sensibles a la quimioterapia actual y excepcionalmente curables. A la inversa los de alto grado ( células grandes, de Burkitt ) en sus formas localizadas en sujetos jóvenes son muy sensibles a la quimioterapia y curables en un buen porciento de casos. Su empleo permite comparaciones internacionales de resultados clínicos y esta fué la causa fundamental de su desarrollo.

La clasificación de Suchi (1979) incluye un nuevo tipo de linfomas de alto grado, al que llaman linfoma difuso de tipo pleomorfo, incluido entre los linfomas T del adulto y que representa el 10% del total.

La clasificación de Kiel, reactualizada en 1991, integra datos inmunológicos y la fisiología del tejido linfoide normal. Distingue dos grados ( bajo y alto ) y su valor está en distinguir entre el origen T o B de los linfocitos lo que implica valoración pronóstica. Requiere investigaciones enzimáticas e histoquímicas y personal técnico adecuado. Hasta la fecha el valor pronóstico del fenotipo T o B se discute y sólo da información pronóstica p.ej. los linfomas T Periféricos tienen un pronóstico desfavorable y la mayoría se presenta en estadios avanzados desde su inicio pero la terapéutica no es diferente.

La mayor parte de los linfomas de la clasificación de Kiel se encuentran en la reciente clasificación publicada en 1993 bajo el nombre de REAL (Revised European-American of lymphoid neoplasm) (tabla 1). Es el poducto del trabajo de 19 patólogos de Estados Unidos, Europa y Asia, que incluyeron en ella los avances más recientes del conocimiento en esta rama. Es bastante compleja y carece de la posibilidad de estratificar los pacientes desde el punto de vista pronóstico. En ella se incluyen linfomas frecuentes y raros, conocidos con criterios morfo, inmuno y genéticos y constituye en la actualidad una revisión actualizada y sintética de los aspectos morfológicos y biológicos. No agrupa las entidades pero puede hacerse la equivalencia con otras clasíficaciones aunque la terminología sea diferente. Los criterios comunes son:

1.   la histología: folicular o difusa

2.   el tamaño celular

3.   fenotipo B o T, basados en datos de biología molecular y citogenética

4.   pronósticos diferentes en dependencia del sitio de localización, con diferencias en cuanto a expresión de moléculas de adhesión, oncogenes, proteinas virales, p.ej. los linfomas T cutáneos con expresión de CD30 tienen mejor pronóstico que su equivalente no cutáneo o los linfomas de células pequeñas asociados a mucosas (MALT).

La mayoría de los linfomas se incluyen en el fenotipo B (85%) correspondiendo, aproximadamente, el 35% a linfomas foliculares, 30% a linfomas difusos de células grandes, 5% a los del Manto y leucemias linfáticas crónicas o pequeños linfocitos, 2-4% a los de tipo MALT y Waldestrom y el resto (10%) al resto de los subtipos. Para los del tipo T (15%), corresponde el 5% a los linfomas T periféricos, 5% a los de células grandes anaplásicos, 2% a los angioinmunoblásticos y precursores T y 1% al resto de las variedades.

En la acualidad está creciendo un consenso en aceptar una clasificación clínica con los ingredientes necesarios o esenciales, derivada de la WWF, que incluye los subtipos B y T y las nuevas entidades (tabla 2).

BIOLOGIA MOLECULAR

Durante la última década se ha trabajado mucho en conocer la patogénesis de los LNH y definirla como una enfermedad clonal derivada de las células T y B. Las anormalidades citogenéticas más frecuentes están caracterizadas a nivel molecular, permitiendo la identificación de un número de genes alterados. El papel de la tumorigénesis ha sido confirmado por su habilidad de causar tumores en modelos de animales trangénicos. En contraste a los LNH esta patogénesis permanece oscura en los LH.

Las lesiones genéticas a nivel molecular incluyen oncogenes activados por traslocaciones genéticas así como supresores tumorales inactivados por delecciones cromosomales y mutaciones. Además el genoma de ciertos subtipos de LNH pueden ser alterados por la introducción de genes exógenos de virus oncogénicos.

En general conocer las lesiones genéticas, como marcadores tumorales, tienen 3 propósitos:

1.   ayudar al diagnóstico morfológico (sobre todo cuando hay dificultades)

2.   plantear factores pronósticos en algunos casos

3.   evaluar la enfermedad mínima residual mediante sus técnicas de alta sensibilidad y tecnología. Y definir conductas terapéuticas como pudiera ser un TMO.

Entre las traslocaciones, delecciones o duplicaciones, las anormalidades citogenéticas más frecuentes son las

traslocaciones de genes receptores de antígenos y genes de inmunoglobulinas de la serie B y los receptores de células T de los linfocitos T, atribuidos a un imperfecto sistema de recombinación.

Traslocaciones cromosómicas: como en otros tipos de enfermedades malignas, las asociadas a los LNH representan recombinaciones recíprocas y balanceadas entre dos cromosomas específicos, asociados habitualmente a un tipo de tumor y representan clonalmente a cada caso tumoral. Su mecanismo es desconocido, pero puede ser por error en el mecanismo de reordenamiento genético del receptor del antígeno de células linfoides, principalmente en los de Inmunoglobulinas de los receptores en los genes de células B y los receptores de las células T. La mayoría de estas traslocaciones ocurren en el punto de ruptura del cromosoma. También podrían ser por errores enzimáticos en la maquinaria o mecanismo que uniría secuencias erróneas en lugar de las correctas.

La recombinación inapropiada yuxtapone el segmento regulatorio del gen de un gen receptor de antígeno a un oncogen (cuyo gen producto es la regulación del crecimiento celular y la división) con la consecuente dis o desregulación. Oncogenes bien estududiados, envueltos en la patogénesis de los linfomas, incluyen el c-myc (regula transcripción de genes), el bcl-1 (su producto, la ciclina D, regula la mitosis), el bcl-2 (regula la apoptosis), el bcl-3 (inhibe la transcripción del factor NF-kB) y el bcl-6 (regula la proliferación celular y la diferenciación). Esta transformación es multipasos y requiere de numerosos eventos para modificar el paso que normalmente regula la mitosis y las características de superficie de un tipo particular de linfocito. La más frecuente es la presencia de protooncogenes en la proximidad de los sitios de recombinación del cromosoma con alteración de la expresión del patrón del gen. Se plantean dos tipos de desrregulaciones: la homotópica y la heterotópica.

El 85% de los LNH tienen anormalidades citogenéticas por tanto los defectos cromosomales clonales son obligatorios en la linfomagénesis. Como ejemplos de estas traslocaciones tenemos, en las células B la t(9;14)(p13;q32) que se observa en los linfomas linfoplasmocitoides, la t(11;14)(q13;q32) en los linfomas del manto y la t(2;18)(p11;q11) en los linfomas difusos de células grandes y en los de células T (10)(q24) en los linfomas de células T cutáneos y la t(2;5)(p23;q35) de los linfomas CD30+ y anaplásicos de células grandes.

También se describen protooncogenes y genes supresores envueltos en la patogenia de los LNH, entre ellos tenemos el BCL-2, relacionado con los linfomas foliculares y el difuso de células grandes, el BCL-1 con el linfoma del Manto, el c-Myc en el L.de Burkkit, el PAX-5 en el linfoblástico y el LYT-10 en los linfomas de células T cutáneos (en estos tres últimos como factores de transcripción). En el linfoma de Burkitt endémico (del Africa ecuatorial, Suramérica y sureste Asiático) relacionado al virus de Epstein Barr, aislado desde 1966 en un cultivo del linfoma, se indentifica, la traslocación del cromosoma 8-c-myc, en el 97% de los casos mientras que en el esporádico, que ocurre en el resto del mundo, sólo se identifica en el 20-30% de los casos.

Inactivación de genes supresores: delecciones y mutaciones del gen supresor tumoral p53 representa la alteración genética más frecuente en cánceres humanos. Se observa sólo en determinados LNH, como en los linfomas foliculares avanzados y de Burkkit. La más frecuente delección cromosómica es la 6(6q) en su brazo largo, supone la pérdida de los genes supresores tumorales. Esta anormalidad esta asociada con un mal pronóstico en un LNH. En los linfomas B de células pequeñas y la leucemia linfática crónica la delección del cromosoma 13q14, se observa en el 50% de los casos.

Virus Oncógenos (VO): la infección por un VO [uede ser considerada como una lesión genética ya que un virus introduce genes extraños en las células. Hasta ahora hay tres virus categorizados como VO: el Ebstein Barr (EBV), el virus linfotropo de células T humanas (HTLV-1) y el herpes virus humano -8 (HHV-8). En más de la mitad de los LNH asociados a inmunodeficiencias post trasplante de órganos y médula ósea, post tratamiento de un LH anterior, en los linfomas angioinmunoblásticos, angiocéntricos y en los raros linfomas de células T que semejan los LH e histiocitosis malignas, se encuentra asociación al EBV

El futuro de estos métodos en el manejo de los LNH es innegable. Con su desarrollo se trazarán estrategias de tratamiento dirigido hacia la lesión genética responsable de la aparición del tumor. Aún esta tecnología está comenzando y quedan años de trabajo y cientos de experimentos preclínicos y clínicos, dirigidos especifica-mente a conocer y tratar el defecto genético. Será la terapéutica del próximo siglo que echará a un lado la quimioterapia, evitará las toxicidades y elevará las curaciones.


TABLA 1

CLASIFICACIONES HISTOPATOLOGICAS EMPLEADAS EN LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS

CLASÍFICACION WHO WORKING FORMULATION (1982)

PANEL INTERNACIONAL  EXPERTOS

CLASÍFICACION DE KIEL

(1991)

 

CLASÍFICACION REAL

REVISED EUROPEAN-AMERICAN

LYMPHOMA (1993)

BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:

A.- L.de linfocitos pequeños  (Compatible con la leucemia linfática crónica plasmocitoide)

B.-L. folicular predominantemente a células pequeñas hendidas (áreas difusas, esclerosis).

C.-L. folicular mixto células pequeñas hendidas y  grandes (áreas difusas, esclerosis).

BAJO GRADO DE MALIGNIDAD

·     Linfoplasmocitoide

·     Centrocítico

·     Centroblástico-centrocítico

           -Folicular con o sin

                 esclerosis

           -Folicular difuso con o   

                 sin esclerosis

1- Leucemias y Linfomas crónicos:

·     Leucemia linfática crónica T o B

·     Leucemia prolinfocitaria T o B

·     Linfomas de pequeñas células linfocitarias

o linfoplasmocitaria

·     Leucemia a tricoleucocitos.

 

GRADO INTERMEDIO MALIGNIDAD:

D.-L. folicular predominantemente de células grandes (áreas difusas, esclerosis).

E.-L.difuso de células pequeñas hendidas (esclerosis).

F.-L.difuso mixto de células grandes y pequeñas (esclerosis y componente de células epitelioides).

G.-L.difuso de células grandes (células hendidas y no hendidas, esclerosis).

 

2-   L. ganglionares o extraganglionares de

 presentación indolente

·     L.foliculares

·     L.T epidermotrópicos: MF y SS

·     Linfomas de la zona marginal

            L.MALT ( Mucosa 

               Associate Lynphoid Tissue)

            L. B monocitoide

            L. esplénicos con o sin   

                linfocitos vellosos

·     Linfomas de células del manto.

ALTO GRADO DE MALIGNIDAD:

H.-L. de células grandes, inmunoblástico (plasmocitoide, células claras,polimorfo, componente epitelioide).

I.- L.linfoblástico (células hendidas y no hendidas).

J.- L.de células pequeñas no hendidas (Burkitt, áreas foliculares).

K.- Misceláneos:

     Compuestos

     Micosis fungoides

     Histiocítico

     Plasmocitoma

     No clasíficable

     Otros.

ALTO GRADO DE MALIGNIDAD

·     Centroblástico

·     Linfoblástico

·     Tipo Burkitt

·     Convoluto

 

3-L. ganglionares o extraganglionares de  presentación agresiva

·     L.B de células grandes

·     L.T periféricos

L. de células grandes anaplásicas T      o nulo.

 

 

OTROS

·     Inmunoblástico

 

4-Leucemias o Linfomas agudos

·     Leucemias o linfomas linfoblásticos

·     Leucemias o Linfomas de Burkitt

·     Leucemia/Linfoma de células T

 

 

 

5-Enfermedad de Hodgkin

 

 


TABLA 2

GUIA CLINICA PARA EL MANEJO DE LOS LNH

 

A: LINFOMAS NODALES: LINEA B

% ENTRE LOS LINFOMAS GANGLIONARES

SVM (AñOS)

1: BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:

·     LINFOCITOS PEQUEñOS

·     LINFOPLASMOCÍTICO/LINFOPLASMOCITOIDE

·     FOLICULAR DE CELULAS PEQUEñAS. HENDIDAS

·     FOLICULAR DE CELULAS PEQUEñAS Y GRANDES

 

 

5-8

3-5

15-20

10-15

 

5-6

4

6,5-7

4,5-5

2: INTERMEDIO GRADO DE MALIGNIDAD

·     FOLICULAR DE CELULAS GRANDES

·     DIFUSO DE CELULAS PEQUEñAS. HENDIDAS

·     DIFUSO MIXTO

·     LINFOCITICO INTERMEDIO/CEL DEL MANTO

 

 

1-5

1-2

1-2

4-8

 

2,5-3

3-4

3-4

3-5

3: ALTO GRADO DE MALIGNIDAD

·     DIFUSO CELULAS GRANDES NO HENDIDAS

·     INMUNOBLASTICO

·     CELULAS PEQUEñAS NO HENDIDAS BURKITT O NO BURKITT

 

 

20-25

5-8

3-5

 

1-2

0,5-1,5

0,5-1

B: LINFOMAS NODALES: LINEA T

 

 

1- LINFOBLASTICO (TIMICO, PRETIMICO, CONVOLUTO Y NO CONVOLUTO)

3-5

0,5-2

2- LINFOMA T PERIFERICO

·     LEUCEMIA/LINFOMA DE CEL T ADULTO

·     L. ANGIOINMUNOBLASTICO

·     L. ANGIOCENTRICO

·     L. LENNERT

·     L. ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES (Ki1+)

·     L. T CUTANEOS

·     OTROS: PLEOMORFOS, CELULAS. PEQUEñAS,. MEDIANAS Y GRANDES)

 

5-15

1-2

C: LINFOMAS PRIMARIOS EXTRANODALES

   ( LA MAYORIA TIPO B Y MALT)

 

 


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