LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS PRIMARIOS DEL TRACTUS GASTROINTESTINAL

 

Autor: Dra. María del Carmen Barroso
            Servicio de Quimioterapia Clínica
            Instituto Nacional de Oncología y Radiología

 

En la mayoría de las publicaciones la localización primaria en el tractus gastrointestinal de un linfoma no Hodgkiniano (LPG), es la más frecuente entre los linfomas extraganglionares (LEG). Se calcula el 15% entre los LNH, el 30% entre los LEG y sólo representa el 1,7% entre los cánceres digestivos.

La sintomatología clínica referida por los pacientes no es específica y puede ser común a cualquier patología del tractus gastrointestinal. Las características clínicas varían en dependencia del subtipo histológico y del estadío clínico:

·     Linfomas MALT células B de bajo grado

Dispepsia, dolor, sangramiento u obstrucción

·     Linfomas B difuso de células grandes

Sangramiento, obstrucción, dolor abdominal y masa palpable

·     IPSID

Diarreas de largo tiempo de evolución asociado a síndrome de malaabsorción intestinal y dolor abdominal

·     Linfomas de células del manto

Dolor y sangramiento a menudo con lesiones múltiples

·     Linfoma de Burkitt

Lesión en masa y obstrucción

·     Linfoma Folicular

Lesión en masa, ganglios linfáticos regionales comunmente involucrados.

·     Linfomas T-Intestinales

Dolor, pérdida de peso, sangramiento, obstrucción, historia de malabsorción y perforación

·     Linfomas de células T-Periféricas

Masa abdominal, sangramiento o perforación

 

La sintomatología clínica en los pacientes con estadios localizados es vaga y sólo se diagnostican cuando se realiza una endoscopía por la persistencia de síntomas digestivos vagos o indefinidos. El 50% de los casos se localizan en el estómago, seguido del intestino delgado y predominan en el sexo masculino. En el Medio Este el intestino delgado es el LPG más común. Debe investigarse la presencia del Helicobacter Pylori, pues se ha reportado su presencia casi sistemática (del microorganismo o reacciones inmunológicas específicas) en pacientes con LNH gástricos de bajo grado y la regresión de lesiones tumorales con el tratamiento específico para este microrganismo. También se ha reportado la presencia de diarreas múltiples infecciosas y parasitarias en el curso de la enfermedad de cadenas α (perteneciente al grupo de enfermedades inmunoproliferativas del intestino delgado), que en su estadío prelinfomatoso, puede regresar con tratamiento específico.

IMAGENOLOGIA

Al examen endoscópico se observan, sobre todo lesiones submucosas, en ocasiones ulceradas, que pueden tomar extensas zonas del órgano. La confirmación biópsica de las lesiones submucosas es difícil y obliga a realizar citologias por aspiración y estudios inmunohistoquímicos, para corroborar la enfermedad. Resulta importante incluír en la sistemática diagnóstica de un LNH la realización de estudios radiográficos contrastados del tracto gastrointestinal (TGI), así como endoscopía de estómago y más modernamente la ecoendoscopía que permite el diagnóstico de infiltraciones tumorales de la pared, inclusive hasta duodeno y que muestra masas hipoecogénicas o ecogénicas que lleguen al menos hasta la capa muscular de la pared. También por ultrasonido o TAC se visualizan o corroboran otras localizaciones intraabdominales sospechadas.

CIRUGIA DIAGNOSTICA

En los casos con enfermedad sospechada a nivel de intestino delgado, debe indicarse una laparotomía exploradora para llegar al diagnóstico. Los factores de buen pronóstico que se invocan para estas localizaciones son: bajo grado de malignidad, ausencia de infiltración de la serosa, la excéresis quirúrgica completa, estadio I y II y tumores de pequeño tamaño. Las grandes resecciones quirúrgicas, contrario a lo que ocurre en otros tipos de tumores malignos, no mejora el pronóstico y se invoca que sea debido al retardo del comienzo del tratamiento específico, aunque tiene la ventaja de disminuir el volumen tumoral, disminuyendo las posibles complicaciones relacionadas al sangramiento y perforación por la PQT.

En casos de localizaciones gástricas, que no se correspondan a linfomas MALT, se valora la conducta quirúrgica y la extensión de la resección estará en dependencia de los hallazgos quirúrgicos y la extensión regional.

ESTADIAMIENTO:

El sistema de clasificación de Ann Arbor, no se emplea de forma habitual en el TGI. Los casos serán estadiados mediante el sistema de Musshoff (tabla 1), que permite establecer grupos pronósticos al considerar por separarado la toma ganglionar en grupos contiguos y no contiguos, conjuntamente con la de Ann Arbor (tabla 2) en dependencia de cada caso. También se emplea en lugar de la de Musshof el sistema de estadiamiento de Lugano (aprobado en la Conferencia Internacional de Linfomas en Lugano, 1993). Se establece que alrededor del 40% se consideran en estadío I E en las localizaciones gástricas. En grupos pediátricos el estadío más frecuente es el II E, de localización en íleon terminal con o sin toma ganglionar.

HISTOPATOLOGIA:

La clasificación histopatológica más comunmente empleada hasta la fecha, ha sido la misma que para el resto de los LNH y predominan los patrones difusos (tabla 3). El 30-40% de las lesiones corresponden a linfomas difusos de células grandes B, el 20% a linfomas foliculares, 15% linfomas T y linfomas difusos de pequeñas células B y menos del 10% a linfomas de células del Manto y MALT y se consideran raros los tipo Burkkit y los linfoblásticos. Se han descrito también en las localizaciones de estómago y recto, hiperplasias reactivas linfoides peritumorales, en los linfomas tipo MALT o monocitoides tipo B.

A partir de los trabajos de Isaacson de 1994, basados en considerar los LNH del TGI como una proliferación a partir del tejido linfoide particular de las mucosas digestivas (mucosa associated lymphoid tissue / MALT de los anglosajones ) que contienen a la vez linfocitos B y T y que se corresponden con las placas de Peyer. Este tejido linfoide asociado a las mucosas tiene 4 compartimentos:

1- Las placas de Peyer están constituidas por nódulos linfoides concentrados a nivel del íleon terminal. Estos nódulos están compuestos de un centro germinativo con células B con una zona T que lo rodea.

2- La lámina propia con plasmocitos que segregan Ig A.

3- Linfocitos intraepiteliales (sobre todo en el yeyuno) de origen T.

4-Ganglios mesentéricos, semejantes a los periféricos.

A partir de estos datos, Isaacson propone una clasificación (tabla 4) que tiene la particularidad de establecer el diagnóstico, teniendo en cuenta el fenotipo y tipo celular, estableciendo así criterios pronósticos.

LINFOMAS GASTRICOS DE BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:

Por sus características especiales quisiéramos referirnos al Linfoma gástrico de bajo grado, un tumor poco común, caracterizado por una historia natural indolente y una tendencia a permanecer localizado por largos periodos de tiempo. Los pacientes, por lo general, han tenido síntomas muchos meses o años antes del diagnóstico y frecuentemente el diagnóstico endoscópico de una úlcera gástrica crónica ha sido realizado con anterioridad al histológico. Histopatológicamente la lesión puede ser multifocal en la mucosa gástrica y con cierta frecuencia se encuentran en sitios distantes de las principales lesiones linfoepiteliales tumorales típicas. Estas han sido caracterizadas como parte de la histología encontrada en los tumores MALT.

Recientemente ha sido reconocido que existe una estrecha relación entre el linfoma MALT gástrico y el helicobacter pylori (HP). Constituye el primer tipo de linfoma en donde se demuestra una fuerte asociación epidemiológica con una infección bacteriana particular. También fue demostrado que el linfoma MALT gástrico de bajo grado, de células B, prolifera en respuesta específica al HP y que esta respuesta de las células B es dependiente de la activación específica de células T por esta bacteria. Por tanto, la demostración del crecimiento tumoral relacionada con el antígeno y la posibilidad de regresión de la lesión, una vez eliminada la causa, ha dirigido la atención al respecto. La presencia de monoclonalidad y alteraciones cromosómicas consistentes (trisomía 3), así como otras alteraciones genéticas sucesivas (en cascada), como por ejemplo translocaciones (1,14), (11;18) o mutaciones en el gen supresor P53, están relacionadas con la progresión de la lesión de bajo a alto grado de malignidad.

A la SD habitual para el resto de los linfomas se debe realizar, además:

-Examen de VADS

-Endoscopía gastroduodenal con toma de biopsias (no menos de 8 muestras: 2 del antro, 2 del cuerpo, 2 del fundus y al menos 2 de cualquier área patológica o sospechosa).

-Detección del HP (serología e histología)

-Status de hepatitis viral C

-Otras que se estimen opcionales (ecoendoscopía gástrica y estudios de gastrografina).

TERAPEUTICA

La terapéutica específica de pacientes con linfomas MALT gástricos y en caso de no compromiso ganglionar regional, puede ser con antibióticos, usualmente amoxicillina y metronidazol, más un antiácido como el bismuto u Omeprazol por 14 días. La desaparición del HP se obtiene en cerca del 90% de los casos y la RC de la enfermedad tumoral ocurre entre el 60-70%. Si sólo hay una RP o hay recurrencia con la QTP con clorambucil o fludarabina, se puede obtener RC. Los pacientes con MALT localizados, no gástricos, pueden ser tratados con cirugía, radioterapia local o quimioterapia. A este respecto se han publicado pocos estudios prospectivos, sin embargo, existe una tendencia a evitar las secuelas de una cirugía mutilante o los provocados por la radioterapia a largo plazo. Se prefiere el uso del clorambucil de 6 a 12 ciclos.

En las formas diseminadas son tan efectivos, en términos de RC, los esquemas de PQT (CHOP) como la MQT (clorambucil o fludarabina). No obstante en caso de grandes o voluminosas (enfermedad “bulky”) masas tumorales o con componente importante de células grandes, debe emplearse el esquema CHOP.

Los pacientes que presentan otros subtipos histológicos deberan ser tratados en correspondencia con cada variante y tener en cuenta si se limita a la submucosa o es localmente invasivo, el estado general del paciente, el volumen y su localización.

En general, las pautas de tratamiento empleadas en nuestro centro son las siguientes:

Estadio IE

- Cirugía. Gastrectomía subtotal.

Si la enfermedad está limitada solamente a submucosa el tratamiento subsiguiente será observación.

Si la enfermedad resulta localmente invasiva, el tratamiento subsiguiente será quimioterapia.

Estadios IIE al IV

Quimioterapia. Es el tratamiento de elección. La selección del esquema estará en dependencia del subtipo histológico.

En caso de respuesta objetiva el tratamiento posterior a la QTP podrá ser radiaciones ionizantes o la resección quirúrgica, en dependencia del estado general del paciente, el volumen y localización del tumor, así como la respuesta obtenida a la quimioterapia. Debe tenerse presente la posibilidad de perforación y/o ulceración del TGI, como complicación de los tratamientos radio y quimioterápicos. El patólogo deberá consignar el grado de infiltración en profundidad y el tamaño del tumor. El cirujano deberá realizar, durante el acto quirúrgico, la excéresis de los ganglios regionales y tomar fragmentos de tejido hepático para estudio anátomo-patológico y estadiamiento patológico.

SEGUIMIENTO:

No existen datos que confirmen el tiempo óptimo para repetir biopsias en el caso de los pacientes tratados con antibacterianos, sin embargo es muy útil su realización 4 semanas después de concluído el tratamiento. Si el HP no fue erradicado, es necesario emplear otras combinaciones de drogas. Las endoscopias posteriores con o sin biopsias (a criterio del clínico y el gastroenterólogo) se harán cada 6 meses en los primeros 2 años y después anualmente, o antes en caso de síntomas.

PRONOSTICO

El pronóstico empeora a medida que la lesión es más distal a lo largo del TGI, por ejemplo el de localización rectal es el de más baja sobrevida (SV).

Los linfomas MALT gástricos tiene una SV a 5 años cercana al 90%, mientras que en ID es inferior (44-75%). Por su parte para los de células B grandes difusas la SV es del 65% en estómago mientras que en ID es del 25-55%.

El linfoma IPSID en su fase temprana responde a antibióticos del tipo de las tetraciclinas, pero en sus fases diseminadas o una vez que se haya transformado en un linfomas de células grandes o muestre invasión muscular, el curso clínico es muy agresivo.

Los LNH de las células del manto se presentan, la mayor parte de las veces, como una enfermedad diseminada, con pronóstico desfavorable, con una SV media de 2-3 años. En los Linfomas de Burkitt existe un crecimiento tumoral y diseminación muy rápida, pero potencialmente son curables con QTP agresiva. Sin embargo, los Linfomas de células T (asociados a enteropatía, periféricos, angiocéntricos y otros), tienden a diseminarse a sitios múltiples, con un curso muy agresivo y una corta SV.


TABLA 1

SISTEMA DE ESTADIAMIENTO DE MUSSHOFF DE LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS  DEL TRACTUS GASTRO-INTESTINAL   (1977):

Estadio IE

 

Estadio IIE-1

Estadio IIE-2

Estadios IIIE-IV

Tumor confinado a tracto gastro-intestinal (TGI).

Tumor con diseminación a ganglios linfáticos regionales contíguos (perigástricos o mesentéricos).

Tumor con diseminación a ganglios linfáticos regionales no contíguos (para-aórticos o parailíacos)

Diseminación a órganos intra-abdominales (hígado, bazo) o extra-abdominales (Ej: médula ósea).

 

 

TABLA 2

CLASIFICACIONES ANATOMO-CLINICAS POR ESTADIOS EMPLEADAS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

 

 

PETERS

1950

MIDDLEMISS

1958

RYE (NUEVA YORK)

1965

ANN ARBOR* (CALIFORNIA)

1971 

(MODIF 1991)

COSTWOLDS (INGLATERRA)

1989

MODIFICACIONES  Y ADICIONES A  ANN ARBOR

I-UNA SOLA

REGION O LESION UNICA EXTRAGANGLIO-

NAR (E)

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS, POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DEBAJO DEL DIAFRAGMA

 

·     I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRAGANGLIONAR

(E)

 

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON  SINTOMAS **

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DEBAJO DEL DIAFRAGMA

·     I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRANODULAR LIMITADA (E)

 

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON SINTOMAS **

 

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DE BAJO DEL DIAFRAGMA. TOMA  DEL BAZO (S)

 

 

·     IV- ENFERMEDAD EXTRANODULAR DIFUSA

 

I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRANODULAR LIMITADA.  TOMA UNICA DEL BAZO (IS)

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON SINTOMAS

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y  DEBAJO DEL DIAFRAGMA. TOMA DEL BAZ0 (S)

 

IV- ENFERMEDAD EXTRANODULAR DIFUSA

·     SUFIJO X  ENFERMEDAD VOLUMINOSA

 

 

·     III 1 SI ADENOPATIAS INTRAPERITONEALES O III 2  SI MESENTERICAS O RETROPERITONEALES

 

 

·     ANOTAR EL NUMERO DE SITIOS TOMADOS EN CADA ESTADIO

 

 

·     TAC DE ABDOMEN PARA ESTADIAMIENTO

 

·     CRU PARA ANOTAR LA REMISION CLINICA DUDOSA EN LUGAR DE RC

 

LEYENDA: *CLASIFICACION EN USO ACTUALMENTE, QUE CONTEMPLA EL  CS O ESTADIAMIENTO CLINICO Y EL PS O ESTADIAMIENTO PATOLOGICO (POST LAPAROTOMIA Y ESPLENECTOMIA); ** A: AUSENCIA DE SINTOMAS GENERALES: FIEBRE, PERDIDA DE PESO Y SUDORACIONES O B: PRESENCIA DE CUALQUIERA DE ESTOS SINTOMAS


TABLA  3

CLASIFICACIONES HISTOPATOLOGICAS EMPLEADAS EN LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS

CLASÍFICACION WHO WORKING FORMULATION (1982)

PANEL INTERNACIONAL  EXPERTOS

CLASÍFICACION DE KIEL

(1991)

 

CLASÍFICACION REAL

REVISED EUROPEAN-AMERICAN

LYMPHOMA (1993)

BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:

A.- L.de linfocitos pequeños  (Compatible con la leucemia linfática crónica plasmocitoide)

B.-L. folicular predominantemente a células pequeñas hendidas (áreas difusas, esclerosis).

C.-L. folicular mixto células pequeñas hendidas y  grandes (áreas difusas, esclerosis).

BAJO GRADO DE MALIGNIDAD

·     Linfoplasmocitoide

·     Centrocítico

·     Centroblástico-centrocítico

           -Folicular con o sin

                 esclerosis

           -Folicular difuso con o   

                 sin esclerosis

1- Leucemias y Linfomas crónicos:

·     Leucemia linfática crónica T o B

·     Leucemia prolinfocitaria T o B

·     Linfomas de pequeñas células linfocitarias

o linfoplasmocitaria

·     Leucemia a tricoleucocitos.

 

GRADO INTERMEDIO MALIGNIDAD:

D.-L. folicular predominantemente de células grandes (áreas difusas, esclerosis).

E.-L.difuso de células pequeñas hendidas (esclerosis).

F.-L.difuso mixto de células grandes y pequeñas (esclerosis y componente de células epitelioides).

G.-L.difuso de células grandes (células hendidas y no hendidas, esclerosis).

 

2-   L. ganglionares o extraganglionares de

 presentación indolente

·     L.foliculares

·     L.T epidermotrópicos: MF y SS

·     Linfomas de la zona marginal

            L.MALT ( Mucosa 

               Associate Lynphoid Tissue)

            L. B monocitoide

            L. esplénicos con o sin   

                linfocitos vellosos

·     Linfomas de células del manto.

ALTO GRADO DE MALIGNIDAD:

H.-L. de células grandes, inmunoblástico (plasmocitoide, células claras,polimorfo, componente epitelioide).

I.- L.linfoblástico (células hendidas y no hendidas).

J.- L.de células pequeñas no hendidas (Burkitt, áreas foliculares).

K.- Misceláneos:

     Compuestos

     Micosis fungoides

     Histiocítico

     Plasmocitoma

     No clasíficable

     Otros.

ALTO GRADO DE MALIGNIDAD

·     Centroblástico

·     Linfoblástico

·     Tipo Burkitt

·     Convoluto

 

3-L. ganglionares o extraganglionares de  presentación agresiva

·     L.B de células grandes

·     L.T periféricos

L. de células grandes anaplásicas T      o nulo.

 

 

OTROS

·     Inmunoblástico

 

4-Leucemias o Linfomas agudos

·     Leucemias o linfomas linfoblásticos

·     Leucemias o Linfomas de Burkitt

·     Leucemia/Linfoma de células T

 

 

 

5-Enfermedad de Hodgkin

 

 

 

 

TABLA 4

CLASÍFICACIÓN DE ISAACSON PARA LOS LINFOMAS DEL TRACTUS GASTRO-INTESTINAL (1994)

 

- Fenotipo B

Fenotipo T

Formas raras de linfomas.

·     Linfoma B del MALT (mucosa associated lymphoid tissue) de bajo grado de malignidad

·     Linfoma B del MALT de alto grado de malignidad con o sin componentes de bajo grado que incluyen:

                    -centroblástico

                    -inmunoblástico

                    -células grandes anaplásicas

·     Linfoma mediterráneo o IPSID

    (immunoproliferative small intestinal disease)

                    -de bajo grado de malignidad

                    -de alto grado de malignidad con o   

                           sin componentes de bajo grado.

·     Linfoma del manto o Poliposis linfomatosa

·     Linfoma de Burkitt y tipo Burkitt

·     Otros tipos de linfomas de TGI de bajo o alto grado de malignidad equivalentes a linfomas ganglionares periféricos.

 

·     Linfomas asociados a una enteropatia

·     Linfomas no asociados a una enteropatia