LINFOMA DE HODGKIN

Aspectos generales, histopatológicos, clínicos y estadiamiento

 

 

Autor: Dra. María del Carmen Barroso
            Servicio de Quimioterapia Clínica
            Instituto Nacional de Oncología y Radiología

     

La Enfermedad o Linfoma de Hodgkin (LH) ha sido separada del resto de los linfomas debido, principalmente, a la presencia, en su cuadro histopatológico, de un tipo celular característico: la célula de Reed-Sternberg. Esta célula aparece conjuntamente con un infiltrado de linfocitos, células plasmáticas e histiocitos de apariencia normal. En estos pacientes prácticamente nunca tiene lugar una conversión leucémica. La enfermedad, que fué descrita por Sir Thomas Hodgkin en 1832 (desde el punto de vista macroscópico en los ganglios linfáticos y el bazo) y por Wilks (aspectos microscópicos) en 1865, continúa hasta nuestro días en constante discusión en muchos de sus aspectos. Resulta más frecuente en paises desarrollados y presenta una curva de incidencia bimodal por edades, con un pico alrededor de los 15 años y un moderado incremento durante toda la adolescencia y el resto de la vida adulta. Numerosas hipótesis han sido desarrolladas respecto a su etiopatogenia, pero aún se considera una entidad idiopática. Algunos de los actuales principios sobre diagnóstico, estadiamiento y tratamiento en Oncología fueron inicialmente concebidos para esta entidad. Su tratamiento oncoespecífico actual se basa en la asociación de radiaciones ionizantes y quimioterapia (generalmente poliquimioterapia) y los resultados, donde se incluyen altos porcientos de curación, dependen fundamentalmente del estadío clínico y el subtipo histológico, aunque en la actualidad se establecen varios factores pronósticos individuales, que también pueden definir o modificar la conducta terapéutica.

FRECUENCIA Y MORTALIDAD

Según datos del Registro Nacional de Cáncer de Cuba (RNC), representa el 1% de todas las neoplasias malignas del adulto. Para ambos sexos, la enfermedad predomina en el grupo de edad de 15-30 años; en el sexo femenino (F) el grupo más afectado es el de 15-30 y en el sexo masculino (M) el de 15-44. Incluyendo los casos del grupo pediátrico, los datos ofrecidos por el RNC son los siguientes:

Incidencia (1989): Total de casos: 262. Tasa cruda: 3,21 M y 1,85 F. Tasa estandarizada (población mundial): 3,07 M y 1,72 F. Representa el 1,1% del total de casos de cáncer.

Mortalidad (1991). Total de casos: 117. Tasa cruda: 1,51 M y 0,86 F. Tasa estandarizada (PM): 1,41 M y 0,75 F. Representa el 0,9% del total de defunciones por enfermedades malignas. El mayor número de muertes ocurre en las mujeres entre 55-79 años y en los hombres entre los 30-54 años.

El 40% de las muertes por linfomas en 1950 eran debidas a los LH, en la actualidad esta cifra es del 7% anual, y se reportan cifras del 80% de sobrevida global a 5 años. En el mundo, la incidencia de los LNH se incrementa, planteándose un 3-4% de aumento por año, al contrario de los LH cuya incidencia se mantiene estable.

ASPECTOS HISTOPATOLOGICOS

A partir de la descripción miscroscópica de Wilks en 1865, otros autores como Tuckwell (1870), Langhans (1872), Greenfield (1878), Goldman (1892), Sternberg (1898) y Reed (1902), describieron los hechos histopatológicos que caracterizan la enfermedad y entre ellos el más importante, que es la presencia de células gigantes multinucleadas, conocidas como células de Reed-Sternberg, cuya presencia es necesaria para el diagnóstico de este linfoma y que puede tener diferentes características en cada subtipo histológico. Posteriormente Rosenthal, en 1936, señaló el grado de infiltración linfocitaria y su relación con el pronóstico, que sirvió de base a Jackson y Parker en 1944, para clasificar la enfermadad en tres subtipos: paragranuloma, granuloma y sarcoma de Hodgkin, empleada hasta que en 1963, Lukes sugiere agrupar la enfermedad en 6 subtipos, basándose sobre todo en los hallazgos de Rosenthal, en dependencia del grado de infiltración linfocítica. En 1966 en el Simposio en Rye, Nueva York, se redujeron a 4 los subtipos (tabla 1). A diferencia de los LNH esta clasificación fué y es aceptada universalmente, tanto por los clínicos como por los patólogos, aunque están incluídos también en las clasificaciones de la OMS, Formulación de trabajo de la OMS (WHO) y Revised European American clasification (REAL).

ASPECTOS CLÍNICOS

Conocer la verdadera extensión anatomoclínica de los LH, constituye, sin duda, el factor pronóstico de mayor importancia, a juicio de los que manejan estos pacientes. Su forma habitual de progresión se caracteriza por la extensión en forma escalonada y progresiva del proceso tumoral, con un patrón de extensión por contiguidad, de unas cadenas ganglionares linfáticas a las adyacentes y finalmente un compromiso no ganglionar. La diseminación discontinua es infrecuente, a diferencia de los LNH que tienen una evolución impredecible.

Los primeros intentos por conocer y definir la extensión de los LH parten de las observaciones de Reed (1902), Ziegler (1911), Longscope (1920) y Wittelbach (1929); todas fueron de pobre utilidad pronóstica, dada la ausencia de estudios paraclínicos confiables. Ya en 1950, Vera Peters y posteriormente Middlemiss (1958), basados en sus experiencias en pacientes tratados entre 1924 y 1948 plantearon una clasificación en 3 estadios, que incluyó o la presencia o ausencia de síntomas generales (tabla 2). En 1965, en la Conferencia efectuada en Rye, se sugirió por Kaplan, incluir el estadio IV para la enfermedad extranodal (EEN) y se sentaron las bases para el estudio sistemático de los pacientes con LH, gracias a la introducción en 1960 de la linfografia bipedal (LBP), pudiéndose plantear así criterios racionales para la irradiación de sitios contiguos. En 1970, en el Simposio en Ann Arbor, California, se revisa la anterior, según la experiencia y resultados de su empleo de la anterior y se concluye que: 1- el pronóstico de la EEN contigua es diferente de la no contigua y por esto se introduce el sufijo E para la extensión de la EEN que pudiera ser incluída junto con el área nodal, en un sólo campo de irradiación y con intención curativa (estadio II E) y 2- la toma esplénica es mal definida por métodos no invasivos así como la verdadera toma de los ganglios informados por LBP, por lo que esta nueva clasificación se acompañó de recomendaciones de procedimientos diagnósticos, incluída la laparotomía exploradora de estadiamiento con esplenectomía y biopsias múltiples de ganglios intra/retroperitoneales y hepática y médula ósea, si el tratamiento pudiera modificarse de acuerdo a los resultados de ella. Al proceder sin laparotomía se designa como estadiamiento clínico (CS) y si incluye laparotomía y esplenectomía, estadiamiento patológico (PS).

En la reunión de 1989 en Cotswolds, Inglaterra, se tomó como acuerdo final mantener vigente la naturaleza clinicamente anatómica de la clasificación de Ann Arbor, e introducir cambios (algunos de los cuales ya se empleaban) que tienen validez, sobre todo, desde el punto de vista pronóstico. Estas modificaciones son:

1-la incorporación del sufijo X para señalar la enfermedad voluminosa (EV) o “Bulky disease” de masa de más de 10 cm localizadas en el abdomen o en sitios periféricos y si en el mediastino, que midan más de un tercio del diámetro transtorácico medido en T5/T6;

2-la subdivisión del estadiamiento patológico III en sub 1 y 2, descrito por Desser en 1977, teniendo en cuenta si las adenopatías son intraperitoneales (esplénicas, portales, celíacas), o retroperitoneales (mesentéricas, paraaórticas, ilíacas) por encima o debajo de la emergencia de las arterias renales;

3-la anotación del número de sitios ganglionares tomados, dentro de cada estadío.

4-incorporar la Tomografia Axial Computarizada (TAC) entre las investigaciones de estadiamiento, pero sin sustituir los anteriores métodos;

5-aceptar la toma del hígado si aparecen imágenes patológicas en más de un estudio imagenológico;

6-emplear el GG óseo con Technecio 99 en el estadiamiento y GG con Galio en dosis altas para el monitoreo de la toma mediastinal;

7-añadir la categoría CRU (complete remision unknown) para las remisiones completas (RC) no confirmadas o dudosas.

En 1992, en la revisión de la clasificación de Ann Arbor se tomó como decisión que, en caso de enfermedad limitada únicamente al bazo, clasificarla como I con el sufijo S (Is).

 

SISTEMATICA DIAGNOSTICA

Debido a la importancia de conocer el grado real de diseminación de la enfermedad, en nuestro centro se realizan, de forma individualizada, una serie de complementarios o investigaciones con este objetivo:

a) Anamnesis: indagar sobre antecedentes patológicos personales de enfermedad ganglionar, hematológica o inmunológica en familiares de primera línea. Antecedentes patológicos personales de linfadenopatías, alergias, ingestión prolongada de medicamentos (difenilhidantoína, fenilbutazona). Síntomas actuales: aparición de adenopatías, fiebre vespertina de más de 380 , pérdida de más del 10% del peso habitual sin causa aparente, sudoraciones nocturnas, astenia, prurito, precisando secuencia y tiempo de aparición de los mismos.

b) Examen físico completo, señalando el estado general del paciente, enfermedades asociadas, afección de órganos o sistemas por la enfermedad. Examen minucioso de la región o regiones ganglionares afectadas, con descripción del número de adenopatías, su tamaño, consistencia, localización específica (cervical: grupo y/o cadena ganglionar específico, supraclavicular, axilar, inguinal, epitrocleares, poplíteas, mediastino, abdomen, otras) y definir algidez, movilidad, confluencia; examen dermatológico y de vías aerodigestivas superiores. Referir presencia de hepatoesplenomegalia u otros hallazgos, si existen, no omitiendo el examen de mamas, testículos y tiroides.

c) Exámenes complementarios:

1-Estudios de laboratorio clínico:

Hemograma completo (la presencia de anemia y/o alteraciones cuantitativas de leucocitos son muy importantes), coagulograma, eritrosedimentación (es considerada como un parámetro de importancia para el pronóstico y seguimiento de los casos), estudios de la función hepática y renal (TGP, TGO, fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina, creatinina, uratos). DHL (subfraccion, de ser posible). Opcionales: filtrado glomerular, proteinograma electroforético, proteínas totales y fraccionadas.

2-Imágenes:

- Rx tórax: presencia de enfermedad mediastinal primaria, infiltración pulmonar, derrame pleural, enfermedades pulmonares asociadas que pudieran contraindicar tratamiento con radiaciones ionizantes y/o determinados esquemas de poliquimioterapia (Bleomicín) por presencia de fibrosis pulmonar.

- Linfografía bipedal: indispensable para un correcto estadiamiento. Valoración de adenopatías retroperitoneales. Se considera opcional en los casos con enfermedad en estadio IV. Para otros es necesaria por el criterio posterior de evaluación de respuesta, pues en este caso no es posible definir si hay progresión o persistencia de enfermedad.

- US de abdomen: para valorar infiltración hepática y/o esplénica, así como la existencia de adenopatías en hemiabdomen superior. Se indicará US de otras regiones en dependencia del cuadro clínico (adenopatías cervicales no bien precisadas clínicamente u otros casos similares).

Opcionales:

- Tomografía lineal de tórax o mediastino: para precisar hallazgos .

- Survey óseo.

- TAC de tórax o abdomen si existen dudas después de los estudios arriba referidos. La TAC de abdomen es obligatoria para todos aquellos pacientes que tienen contraindicación para la linfografía bipedal, a la que no sustituye. En el año 1977 pensó sustituirse la LBP por la TAC abdominal, teniendo en cuenta la precisión de este último examen el hacer evidentes las adenomegalias abdominales, mesentéricas, celíacas, hilio esplénicas y retrocrurales.Los años han demostrado que ambos examenes se complementan, y a pesar de que se realicen ambos, existe hasta un 20 % de falsos negativos y falsos positivos, lo que se demuestra con el estadiamiento patológico.

- Ganmagrafía de hígado y bazo.

- Ganmagrafía de tórax y mediastino con Galio: importante como evolutivo en todos los casos con enfermedad mediastinal, como una alternativa al empleo de la resonancia magnética.

- Estudios endoscópicos: laparoscopía con biopsia hepática, estudios de vías digestivas.

3) Estudios histo-patológicos:

- Biopsia: preferentemente exerética y bajo anestesia general. Se debe extraer el ganglio más representativo (según las características macroscópicas del mismo). Una vez extraído, debe ser enviado lo más rápidamente posible, en un frasco con suero fisiológico, al departamento de anatomía patológica. Debe fijarse con formol neutro por 24 horas para permitir realización de técnicas especiales de inmunohistoquímica; pudiera emplearse alcohol absoluto o V-5. La realización de biopsia es obligatoria en cualquier sitio o localización extraganglionar que resulte sospechosa o con signos evidentes de infiltración linfomatosa.

- Citología aspirativa con aguja fina (CAAF): debe practicarse en pacientes con contraindicaciones para ser sometidos a procedimientos de cirugía mayor y en centros con suficiente nivel de especialización en citodiagnóstico. En manos expertas y con el auxilio de técnicas especiales de inmunohistoquímica, resulta de utilidad como proceder complementario, ante la imposibilidad de establecer un diagnóstico inicial por biopsia exerética, también para evaluar la extensión de la enfermedad en sitios dudosos o para la confirmación histológica en algunos casos de recaída.

- Medulograma y biopsia de médula ósea (MO) de cresta iliaca, bilateral. Debe realizarse en todos los pacientes con síntomas B y a partir del estadío clínico III. No se recomienda como rutina en estadíos IA, Ie, IIA y IIe.

4) Conducta quirúrgica:

- Laparotomía exploradora: en casos muy seleccionados con enfermedad en estadios IA o IIA, en los cuales la terapéutica se modificaría en dependencia de los resultados del estudio. Esta conducta conlleva esplenectomía y biopsias múltiples de hígado (citología e histología), además de exéresis de ganglio (s) de cada una de las cadenas intra abdominales y retroperitoneales. Con los resultados de estos estudios se estadía al paciente desde el punto de vista histopatológico y se identifica como estadiamiento patológico (PS) de Ann Arbor a diferencia del estadiamiento clínico (CS). Se plantea que el PS brinda un 20% más de precisión con relación al CS, pero la esplenectomía no está exenta de riesgos, sobre todo sepsis graves intercurrentes, reincidentes. Cuando se confirma la existencia de ganglios intraperitoneales por encima de la emergencia de las arterias renales (hilio esplénico, celíacos, portales), se estadía como III 1; en este caso deben señalarse con clips metálicos, todas las áreas patológicas, para tener en cuenta en el momento de la planificación de las radiaciones ionizantes, pues puede requerirse de campos irregulares, específicos para cada paciente. En caso de enfermedad retroperitoneal o ganglios mesentéricos, se clasifica III 2.

5) Otros estudios complementarios:

- Estudios virológicos: opcionales en la enfermedad de Hodgkin, obligatoria realización en LNH (citomegalovirus, Epstein-Barr, AgHbs, AgHc, HIV).

ESTADIAMIENTO

Se emplea la clasificación por estadios de Ann-Arbor, que toma en cuenta la presencia de adenopatias localizadas en regiones y el número de ellas, la infiltración o toma extranodal o extralinfática y la presencia o ausencia de síntomas específicos de la enfermedad (tabla 2). Se define en:

·     Estadio I (A o B): Afección de una sola región ganglionar. Afección localizada de un área y/o órgano extralinfático (I E ).

·     Estadio II (A o B): Afección de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma. Enfermedad localizada en un área o sitio extralinfático con sus ganglios regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares, del mismo lado del diafragma (II E). El número de regiones ganglionares linfáticas afectadas debe indicarse con un subíndice (Ej: II 3).

·     Estadio III (A o B): Afección de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III); acompañados por la enfermedad localizada en un órgano o sitio extralinfático (III E), o toma del bazo (III s) o de ambos (III E + s). Este estadio define III 1 si hay toma de ganglios portales, esplénicos, celíacos y III 2 si ganglios íliacos, para-aórticos, mesentéricos.

·     Estadio IV (A o B): Afección diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin toma de ganglios linfáticos o afección simultánea de órganos extralinfáticos y áreas ganglionares distantes (no regionales).

Cada estadio se divide en A o B, según la ausencia o presencia, respectivamente, de los siguientes síntomas llamados constitucionales o generales:

  1- Pérdida de peso inexplicable de más de un 10% del peso corporal habitual total en los 6 meses       previos al diagnóstico.

  2- Fiebre de más de 38 grados C, sin otra causa aparente.

  3- Sudoraciones nocturnas.

En caso de emplear el PS se señalará como + la toma del órgano o ganglios confirmados por biopsia p.ej hígado infiltrado: H+; en caso negativo se señalará H-, p.ej. bazo no infiltrado S-. El método de etapas sigue la misma regla que para el CS. Deben confirmarse también por citología las efusiones que se encuentren por examen clínico o complementarios.

FACTORES PRONOSTICOS

En los pacientes con LH se han identificados algunos factores clínicos para pronosticar el riesgo de recaida entre subgrupos de pacientes con estadios limitados de la enfermedad y la extensión del tratamiento con radiaciones ionizantes. Estos factores, que se clasifican en muy favorables, favorables y desfavorables (tabla 3) ayudan a individualizar el tratamiento de acuerdo al paciente y a las características de su enfermedad. En la actualidad, debido a los resultados de investigaciones, se plantea la necesidad de reducir la dosis y extensión del tratamiento radiante así como también la intensidad y duración de la quimioterapia en los pacientes con enfermedad limitada y factores pronósticos muy favorables.

En la tabla 3 también se señalan siete factores que modifican negativamente el pronóstico. Se plantea que cada uno de ellos por separado reduce en un 7% la tasa de tiempo libre de enfermedad a 5 años. Esto significa que un paciente masculino de más de 45 años tendrá un 14% menos de probabilidad de permanecer libre de enfermedad a 5 años .Si a esto añadimos que se asocie una Hemoglobina de menos de 10 g/dL esta probabilidad es del 21%.

 

 

 


TABLA 1

CLASIFICACIONES CLINICAS EMPLEADAS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

JACKSON Y PARKER

1944

 

PARAGRANULOMA

GRANULOMA

SARCOMA

LUKES

 

1963

LINFOCITICO Y/O NODULAR

LINFOCITICO Y/O HISTIOCITICO DIFUSO

ESCLEROSIS NODULAR

FIBROSIS DIFUSA

RETICULAR

LUKES, HICKS Y BUTTLER

(MODIFICADA EN RYE, NUEVA YORK)

1966

ESCLEROSIS NODULAR (variedades predominio linfocitario, celularidad mixta y deplesion linfocitaria)

CELULARIDAD PREDOMINIO LINFOCITARIO

ESCLEROSIS MIXTA

DEPLESION LINFOCITARIA



TABLA 2

CLASIFICACIONES ANATOMO-CLINICAS POR ESTADIOS EMPLEADAS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

PETERS

1950

MIDDLEMISS

1958

RYE (NUEVA YORK)

1965

ANN ARBOR* (CALIFORNIA)

1971

(MODIF 1991)

COSTWOLDS (INGLATERRA)

1989

MODIFICACIONES Y ADICIONES A ANN ARBOR

I-UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRAGANGLIONAR (E)

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS, POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA

 

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DEBAJO DEL DIAFRAGMA

 

I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRAGANGLIONAR (E)

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON SINTOMAS **

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DEBAJO DEL DIAFRAGMA

I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRA-NODULAR LIMITADA (E)

 

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON SINTOMAS **

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DE BAJO DEL DIAFRAGMA. TOMA DEL BAZO (S)

 

·     IV- ENFERMEDAD EXTRANODULAR DIFUSA

 

I- UNA SOLA REGION O LESION UNICA EXTRA- NODULAR LIMITADA. TOMA UNICA DEL BAZO (IS)

·     II- 2 O MAS REGIONES PROXIMAS POR ENCIMA O BAJO EL DIAFRAGMA SIN O CON SINTOMAS

 

·     III- 2 O MAS REGIONES POR ENCIMA Y DEBAJO DEL DIAFRAGMA. TOMA DEL BAZ0 (S)

 

IV- ENFERMEDAD EXTRANODULAR DIFUSA

·     SUFIJO X ENFERMEDAD VOLUMINOSA

 

 

·     III 1 SI ADENOPATIAS INTRAPERITONEALES O III 2 SI MESENTERICAS O RETROPERITONEALES

 

 

·     ANOTAR EL NUMERO DE SITIOS TOMADOS EN CADA ESTADIO

·     TAC DE ABDOMEN PARA ESTADIAMIENTO

CRU PARA ANOTAR LA REMISION CLINICA DUDOSA EN LUGAR DE RC

LEYENDA: *CLASIFICACION EN USO ACTUALMENTE, QUE CONTEMPLA EL CS O ESTADIAMIENTO CLINICO Y EL PS O ESTADIAMIENTO PATOLOGICO (POST LAPAROTOMIA Y ESPLENECTOMIA); ** A: AUSENCIA DE  SINTOMAS GENERALES: FIEBRE, PERDIDA DE PESO Y SUDORACIONES O B: PRESENCIA DE CUALQUIERA DE ESTOS SINTOMAS.
TABLA 3

FACTORES PRONOSTICOS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

FACTORES ´PRONÓSTICOS DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

ENFERMEDAD LIMITADA

 

EORTC

GHSG

MUY FAVORABLES

DEBEN TENER TODOS ESTOS FACTORES

 

ESTADIO CLINICO IA

 

SEXO FEMENINO

 

MENOS DE 40 AÑOS

 

PREDOMINIO LINFOCITICO / ESCLEROSIS NODULAR

 

MASA MEDIASTINAL MENOR DEL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

FAVORABLES

CUALQUIER  OTRO  FACTOR  ADEMAS  DE LOS ANTERIORES

CUALQUIER OTRO FACTOR ADEMAS DE LOS ANTERIORES

DESFAVORABLES

ALGUNO DE  ESTOS FACTORES

ALGUNO DE  ESTOS FACTORES

 

MASA MEDIASTINAL ³ AL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

MASA MEDIASTINAL ³ AL 0.35 DEL DIAMETRO DEL TORAX

 

ERITROSEDIMENTACION ACELERADA

ERITROSEDIMENTACION ACELERADA

 

³ A 4 SITIOS

³ A 3 SITIOS

 

³ 50 AÑOS

 

 

SITIOS EXTRAGANGLIONARES

 

 

ENFERMEDAD ESPLÉNICA MASIVA

 

 

ENFERMEDAD AVANZADA

ESTUDIO COLABORATIVO INTERNACIONAL

EDAD ³ 45 AÑOS

ESTADIO IV

MASCULINO

CONTEO LEUCOCITARIO ³15 /mL

CONTEO DE LINFOCITOS MENOS DE 800 / mL O MENOR DEL 6%

ALBÚMINA MENOR DE 4 G/dL

HEMOGLOBINA MENOR DE 10.5 G/dL

LEYENDA: EORTC: ORGANIZACION EUROPEA PARA LA INVESTIGACION Y TRATAMIENTO DEL CANCER; GHSG: GRUPO ALEMAN DE ESTUDIO DEL LINFOMA DE HODGKIN.