Infección intra-abdominal y estrés oxidativo.

Autores: Dra. Hilev Larrondo Muguercia.*

               Dr. David León Pérez.*

               * Especialista en Medicina Interna. Médico Intensivista. Servicio de Terapia Intermedia Polivalente del Hospital “Hnos. Ameijeiras.”

 

La Peritonitis o Infección intraabdominal aparece cuando se rompe la barrera anatómica intestinal normal y esto se produce cuando cualquier viscera intraabdominal se perfora, la pared intestinal se debilita (isquemia) o por inflamación de la propia pared (enfermedad inflamatoria intestinal (1).

De modo general las peritonitis se clasifican de la siguiente forma:

¨     Primaria: Es la infección de la cavidad peritoneal en la que no existe una fuente obvia. Es el tipo menos frecuente y se observa fundamentalmente en pacientes con Cirrosis Hepática y ascitis.

¨     Secundaria: Se define como aquella causada por la perforación de una viscera hueca o necrosis transmural de una viscera digestiva.

¨     Terciaria: Sigue al cuadro anterior que en lugar de mejorar empeora y se caracteriza por un cuadro clínico sin foco infeccioso evidente (1,2,3).

La peritonitis secundaria es la más frecuente y se puede presentar como una peritonitis generalizada o como abscesos localizados.

A pesar de las opciones terapéuticas para el tratamiento de infección intraabdominal la morbimortalidad se mantiene elevada, oscilando desde 1% en pacientes con perforación apendicular hasta 20% en los que sufren perforación colónica o pesentan una infección derivada de un trauma abdominal penetrante (4).

A principios del siglo XX la mortalidad genreral de la sepsis intraabdominal era de un 90% mientras que en lo años 20 y de acuerdo a los principios definidos por el Dr. Kischner: a) eliminar la fuente de infección, b) remover el pus y los detritus intraabdominales, permitieron que la mortalidad disminuyera al 50%. Entre 1930 y 1960, luego del advenimiento de los antibióticos la mortalidad por esta causa presentó poca variación y no es hasta la aparición de las penicilinas de amplio espectro, las cefalosporinas y la terapia antianaeróbica que se observa una disminución importante en la mortalidad.

 La creación de las unidades de cuidados intensivos, el soporte nutricional, la definición y aplicación de nuevos conceptos de en el tratamiento quirúrgico marcan un nuevo descenso en la mortalidad que aún en el siglo XXI sigue cobrando tasas prohibitivas (5,6,7).


Fisiología del peritoneo.

El peritoneo es el mayor espacio extravascular del organísmo con una superficie de 1,72m2 equivalente a la superficie cutánea de un adulto. En condiciones normales contiene aproximadamente  50 ml de líquido certrino cuyo contenido proteico es inferior a los 3g% , predominando la albúmina, no contiene fibrinógeno y su capacidad para coagular en forma espontánea es nula; su actividad antibacteriana es mínima siendo mediada fundamentalmente por el sistema del complemento.

El peritoneo se comporta como una barrera pasiva, semipermeable al paso del agua y sustancias de bajo peso, cualidad que ha permitido su uso en la diálisis peritoneal de los pacientes con insuficiencia renal. Durante la  diálisis peritoneal la soluciones hiperosmolares pueden ocasionar un flujo de agua hacia  la cavidad periotoneal entre 300 y 500 ml/hora. El proceso de las peritonitis tiene un efecto similar de manera que el shock hipovolémico secundario a esta situación puede comprometer rapidamente la hemodinamia del paciente. Elementos químicos como la bilis , enzimas pancreáticas  y el jugo gástrico potencian esta exudación. Se ha considerado que las pérdidas de líquidos durante las peritonitis son equivalentes a las producidas en un paciente con quemaduras del 60% de la superficie corporal.

En la mayor parte de la cavidad abdominal las células mesoteliales forman un tapiz aplanado y compacto cuyo límites intercelulares no se aprecian, sin embargo en la cara inferior del diafragma existen estomas linfáticos especiales debajo de la membrana mesotelial que sirven para el drenaje linfático de la cavidad. La relajación pasiva del diafragma durante la espiración provoca un flujo rápido de líquido peritoneal hacia ellos, mientra que su contracción provoca el vaciamiento de los linfáticos hacia los canales eferentes, situación que se ve favorecida por el aumento de la presión intratorácica. El flujo retrógrado se ve impedido por la existencia de válvulas unidireccionales en estos vasos (8). Experimentalmente se ha demostrado que luego de la inoculación intraperitoneal de bacterias éstas son aisladas a los 6 minutos en el canal torácico y a los 12 minutos en sangre periférica. La salida del líquido peritoneal  determina la creación de una presión negativa relativa dentro del abdomen superior lo que da lugar al flujo de líquido en  dirección cefálica.


Factores determinantes en la patogénesis de la infección intraabdominal.

¨     La  perforación entérica o biliar dentro de la cavidad abdominal,

¨     Entidades que no cursan con perforación de viscera hueca pero donde la translocación juega un papel predominate.

¨     Patología inflamatoria-infeccioda de viscera sólida ( hígado, páncreas etc. )

Las anteriores son cuadros importantes en la génesis de la infección intraabdominal, cuando estas ocurren se altera la integridad anatómica y/o funcional de la pared y se establece una situación altamente agresiva para la homeostasia del paciente. Si bien es cierto que la cavidad abdominal puede neutralizar un episodio ligero de contaminación a través de diferentes mecanísmos a) aclaramiento linfático b) fagocitosis  c) secuestro por fibrina; cuando  la contaminación es contínua origina secuestro de líquidos, hipovolemia, hipoperfusión, absorción de toxinas, liberación de mediadores inflamatorios, fenómenos de sepsis y formación de abscesos, lo que puede evolucionar hacia la fallamultiorgánica (9,10).


Fenómeno de isquemia-reperfusión.

La injuria orgánica está relacionada con la isquemia y el daño endotelial vascular, este señalamiento proviene en parte de la observación de que la injuria (isquemia) seguido de un episodio de reperfusión (como segundo fenómeno) pueden conducir al desarrollo de una disfución múltiple de órganos (2).

Esta hipótesis contempla tres mecanísmos:

v     Inadecuada disponibilidad de oxígeno a las células y tejidos.

v    El fenómeno de isquemia-reperfusión con la consiguiente generación de radicales libres.

v    Daño tisular debido la interacción de los leucocitos con el endotelio.

En el caso específico de los pacientes con peritonitis las condiciones de agresión provocan distensión de la cavidad e incremento de la presión intraabdominal, por lo que se produce un síndrome compartimental que origina en todas las visceras intraabdominales, incluyendo la pared, condiciones de isquemia. El nivel de presión intraabdominal necesaria para la aparición de alteraciones hemodinámicas en el área esplácnica estimada experimentalmente es de 10 a 15 mmHg, presión que se usa habitualmente durante la cirugía laparoscópica (11).

 Parte los mecanismos de defensa del peritoneo consumen oxígeno, la concentración de este gas dentro de la cavidad intraabdominal disminuye , lo que permite también la proliferación de gérmenes anaerobios,

 estableciéndose la formación de abscesos entre el 5to y el 7mo. día en adelante.

La isquemia es en principio  fuente de daño y necrosis celular , el agotamiento de las reservas de ATP intracelular en un tejido hipóxico desencadenan una cascada de efectos deletereos para la célula.La incapacidad para el mantenimiento del balance iónico , modificaciones en el equilibrio del calcio, disfunción mitocondrial , ruptura de lisosomas con liberación de enzimas , activación del sistema enzimático de la fosfolipasa A2 y enzimas vinculadas al metabolismo del ácido araquidónico. En esta fase de isquemia  se generan especies reactivas de oxígeno en exceso  o se alteran cualitativa y cuantitativamente las defensas  antioxidantes.

 A la fase de isquemia sigue una fase de reperfusión cuando el cirujano , al hacer la laparotomia , libera a los órganos abdominales del efecto producido por el aumento de la presión intraabdominal , tambien se provoca este efecto  cuando se procede a la reanimación con líquidos con el objetivo de mejorar el riego de la  circulación  esplácnica y por tanto de la perfusión a los diferentes tejidos y órganos en la cavidad intraabdominal.  

 La reperfusión , factor esencial en la recuperación del tejido se acompaña paradojicamente de efectos de injuria celular que pueden resumirse como sigue:

v    Generación de especies reactivas de oxígeno con activación de sistemas enzimáticos calciodependientes y que además se asocia al incremento en la permeabilidad celular al calcio.

v    Acumulación de leucocitos y plaquetas con fenómenos de coagulación intravascular y edema intersticial que comprometen la perfusión .

v    Respuesta inflamatoria aguda mediada por los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos tisulares.


Sistema Xantina-oxidasa.

La activación del sistema de la enzima  xantino–oxidasa es considerado como una importante fuente endógena de radical superóxido en los tejidos reperfundidos con un intervalo variable de isquemia ; en la mayoría de los tejidos este sistema se encuentra en forma de xantina –deshidrogenasa NAD dependiente (XD) y puede convertirse en la forma oxidada (XO). La acumulación de hipoxantina y xantina (sustratos de la xantino oxidasa) por degradación del ATP durante la fase de isquemia , el aporte de oxígeno al reperfundirse el tejido y la conversión de la xantino-deshidrogenasa en  xantino-oxidasa explican el incremento en las concentraciones de ácido úrico , anión superóxido y peróxido de hidrógeno inmediatamente después de la reperfusión del tejido.

Algunos autores sugieren que los niveles de la enzima entre 8-10 % son suficientes para generar concentraciones citotóxicas del anión superóxido aún sin que se incremente la conversión a expensas de la forma de xantino deshidrogenasa.

Aunque no se ha probado de forma concluyente  el hecho de que  la conversión de la XD a XO toma solo 10 segundos en el intestino, 8 minutos en el corazón y 30 minutos en el hígado, riñón y pulmón, esto podría explicar la susceptibilidad diferente de estos órganos al daño tisular mediado por la isquemia-reperfusión (12).

El mecanismo de daño por radicales libres derivados del oxígeno ha sido propuesto como elemento importante de lesión. En algunos estudios se ha encontrado que 30 minutos después de abolida el aumento de la  presión intraabdominal, cantidad significativa de malondialdehido (MDA), un metabolito del proceso de peroxidación lipídica, es liberado desde el intestino, el bazo y el hígado, así mismo niveles incrementados de MDA son hallados en el pulmón, un órgano localizado a distancia de la cavidad abdominal.

El hallazgo de especies reactivas de oxígeno (EROS) en el pulmón después de la liberación de la cavidad abdominal es un hecho  interesante pues reafirma el rol potencial del MDA  en el desarrollo de edema pulmonar después del proceso de isquemia-reperfusión durante la cirugía abdominal (11).

El metabolismo del Ac. Araquidónico liberado por acción de la enzima fosfolipasa A2 (que a su vez es activada por el calcio y los fosfolipoperóxidos) está involucrado en la generación y liberación de radicales peroxilo e hidroxilo, así como mono y dihidroperóxidos, subproductos de las reacciones catalizadas por la ciclo-oxigenasa, lipo-oxigenasa y prostaglandina hidroperoxidasa (13).

Al inicio de la reperfusión, el oxígeno molecular que llega se vuelve sustrato de la XO residente en la superficie de las células del endotelio vascular dando lugar a EROS y provocando daño local, luego el endotelio dañado se vuelve la base para que los neutrófilos se adhieran y liberen más radicales oxidantes. Esta hipótesis puede resumirse diciendo que la célula endotelial es el ¨disparador¨ y el neutrófilo ¨amplifica¨ el fenómeno oxidante y el daño tisular (2).

La lesión de las células endoteliales activa el complemento, iniciando de esta manera el fenómeno de la quimiotaxis y liberación de opsoninas que  junto al incremento de la permeabilidad del endotelio vascular determinan la llegada de los granulocitos  y el comienzo de la fagocitosis bacteriana. La rápida llegada de los neutrófilos, unas 4 horas aproximadamente, seguida de los macrófagos constituye probablemente la principal defensa de la cavidad abdominal frente a la contaminación masiva.

Los leucocitos como todas las células del organismo poseen la mayoría de los constituyentes como lípidos, glucógeno, aminoácidos, ácidos nucleicos, vitaminas, coenzimas y metales trazas como zinc. Los granulocitos y monocitos-macrófagos contienen además una importante batería enzimática, entre ellas la fosfatasa alcalina y la mieloperoxidasa.


Fagocitosis:

Este proceso biológico es de gran importancia en la destrucción de bacterias extracelulares piógenas.

 Se realiza en las siguientes etapas:

§       Quimiotaxis: Debido a la liberación de aminas vasoactivas ( histamina y serotonina)  desde los basófilos y las células cebadas en el sitio de la injuria se produce un cambio en el flujo sanguíneo y en la permeabilidad de la microcirculación local, que se traduce en una mayor adherencia y marginación de los polimorfonucleares neutrófilos  en el endotelio vascular. Por otra parte también se liberan factores quimiotácticos endógenos derivados del sistema del complemento(C3a, C5a, C5-C7),  coagulación, kininas, linfoquinas y exógenos como productos bacterianos y virales (proteinasas, lípidos).

§       Reconocimiento del antígeno e ingestión.

§       Liberación de factores antibacterianos: Las células vierten el contenido de sus gránulos primarios y secundarios, liberando la  batería de enzimas proteolíticas e hidrolíticas al interior del fagosoma. Al mismo tiempo, se sintetizan compuestos microbicidas dependientes del oxígeno o radicales libres, siendo los principales el radical superóxido, peróxido de hidrógeno, haluros como hipoclorito y el hidroxilo; otros productos de secreción  son los metabolitos derivados del Ac. Araquidónico.

§       Detoxificación de metabolitos productos de la fagocitosis: Los productos bactercicidas de las células fagocíticas pueden ser liberados fuera del fagosoma hacia el citosol o al medio extracelular produciendo daño tisular; sin embargo estas células están dotadas de sistemas detoxificantes como la catalasa y el glutatión reducido que metaboliza el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno (14,15).

El mecanismo de la isquemia-reperfusión y la generación de radicales libres por los leucocitos no son los únicos elementos que se involucran en la fisiopatogenia de la peritonitis. La degradación de la hemoglobina en la cavidad peritoneal facilita un sustrato proteico para la actividad metabólica bacteriana y más importante aún, es fuente de hierro. El hierro es un elemento traza crítico para el crecimiento y proliferación bacteriana, su presencia acelera la replicación de bacterias. Estudios experimentales han demostrado que la toxicidad de la hemoglobina en la peritonitis bacteriana está relacionada con la producción de hierro (reacción de tipo Fenton). La acción combinada de superóxido dismutasa y catalasa minimiza la acción de la hemoglobina y del hierro EDTA, lo que sugiere que tanto el superóxido como el peróxido están involucrados en esta toxicidad. En presencia de hemoglobina o de hierro EDTA, la generación de superóxido y la viabilidad de la fagocitosis disminuye mientras que la lipoperoxidación de los fagocitos peritoneales se incrementa (16).


Antioxidantes e Infección intraabdonminal.

La utilización de fármacos con acción antioxidantes en pacientes con peritonitis no ha sido muy difundida, sin embargo no cabe duda del beneficio indiscutible que esto aportaría a la evolución clínica de los pacientes. Se ha probado de forma experimental el efecto de la pentoxifilina y la somatostatina como moduladores de la peroxidación lipídica, de la acción de la óxido nítrico sintetasa y de la fosfolipasa A2 secundaria a la estimulación por lipopolisacárido (lps) en modelos de diafragmas de ratas sépticas (17).

También se ha estudiado el efecto de la vitamina E sobre los macrófagos peritoneales y algunos investigadores concluyen que la adición de ésta al fluido peritoneal previene la peroxidación lipídica; por otro lado hay autores que plantean que  a pesar del probado efecto antioxidante de la vitamina E, esta puede causar cambios en la permeabilidad del peritoneo con decrecimiento de su efectividad en pacientes en diálisis peritoneal (18,19).

 

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