RESUMEN:

Se realiza una revisión bibliográfica acerca del papel de oncogenes y genes supresores tumorales en la carcinogénesis, para lo cual se utilizaron un total de 26 citas bibliográficas de 9 autores revisadas. Los oncogenes derivan de los protooncogenes, que son genes celulares que estimulan el crecimiento y  diferenciación normal, tras su alteración se activan codificando oncoproteínas, estas carecen de elementos reguladores importantes; además, su producción no depende de factores de crecimiento u otras señales  externas. Como ejemplos de productos proteicos de los oncogenes se encuentran: factores de crecimiento, receptores  de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales, proteínas nucleares de transcripción, ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. A su vez los genes supresores tienen como función principal frenar la proliferación tumoral, esta función se realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular, y su pérdida, durante el proceso de carcinogénesis, contribuye a la aparición de tumores, al perderse el control sobre el freno de la proliferación; dentro de sus productos proteicos de mayor frecuencia encontramos al  p53 y al Rb, entre otros.

 

 

 

 

 

 

 

INTRODUCCION:

El cáncer se refiere de forma amplia a todas las variantes de neoplasias malignas que pueden originarse en diferentes tejidos, en consecuencia, no es una enfermedad única sino una categoría genérica de enfermedad, lo que se refleja en el hecho de que a pesar de sus diferentes sitios de origen, manifestaciones clínicas, evolución y pronóstico tienen en común ciertas características biológicas fundamentales que las diferencian de otros tipos de enfermedad (1).

El cáncer se considera la segunda causa más común de muerte después de las enfermedades cardiovasculares, en los países con elevada esperanza de vida, pues la frecuencia de muchas de las neoplasias malignas aumentan con la edad,  de ahí que mientras más longeva sea la persona mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Algunos mecanismos moleculares involucrados en la génesis de las neoplasias, se han podido dilucidar gracias a lo cual se sabe que transformaciones moleculares desencadenan que una célula hasta un momento normal devenga en cancerosa, no  obstante se conoce popularmente como “penosa o terrible enfermedad", por su elevada letalidad y los limitados recursos terapéuticos de que se dispone para su curación, además del sufrimiento humano, representa una enorme carga para la sociedad.

Una función letal en la carcinogénesis la desempeñan los oncogenes, genes capaces de causar cáncer, su descubrimiento tuvo un gran impacto en la investigación de los mecanismos fundamentales de carcinogénesis.

Las células cancerosas tienen como  características fundamentales la capacidad de propagarse indefinidamente  en su ubicación normal  o decrecer en localización extraña a su emplazamiento natural porque se ha perdido el control  de su proliferación, diferenciación o de la respuesta  a señales  que producen su elevación (2).

Con el presente trabajo  se hace una revisión  sobre algunos genes que están relacionados con la aparición de numerosas neoplasias, como son: oncogenes y genes supresores o antioncogenes.

 

OBJETIVOS:

1.      Determinar el papel  de los oncogenes  y antioncogenes  en la carcinogénesis.

2.      Conocer los principales productos de estos genes.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DESARROLLO

Desde la primera mitad del siglo los datos experimentales que se han acumulado sugieren que los cambios neoplásicos  del fenotipo celular  son consecuencias directas de  las alteraciones del genoma de la célula. La carcinogénesis es un proceso  de pasos múltiples tanto en el ámbito fenotípico como genotípico. Una neoplasia maligna adquiere de forma  progresiva  diferentes características (crecimiento excesivo, capacidad de infiltración local, produciendo una metástasis a distancia) es la progresión tumoral, y  que en el ámbito molecular dicha progresión es consecuencia de la acumulación  de lesiones genéticas (3).

La base más firme de la teoría del origen genético  del cáncer  procede de la conservación  de que los agentes que se sabe  lesionan el ADN (mutágenos) actúan como carcinógenos, en observaciones realizadas en trabajadores de Rayos X. La correlación de las potencias mutágenas y carcinógenos  relativas de estos compuestos  sugería que todos ellos podrían producir cáncer  debido a su capacidad de lesionar el ADN (4).

A partir de estas reflexiones  surgió el concepto de que los progenitores  de las células tumorales  sufren distintas alteraciones genéticas  productoras de genes mutante, los que al expresarse  dictan el fenotipo  maligno de la célula.

De acuerdo a lo anterior se coincide  que en el centro de la carcinogénesis  se encuentra una lesión genética no letal. Esta lesión (mutación)  puede adquirirse por acción  de agentes ambientales, como sustancias químicas, la radiación o los virus.

Diversos autores revisados clasifican los agentes que causan cáncer  en tres amplios  grupos: energía radiante, compuestos químicos y virus (1,2,5).

La  hipótesis  genética del cáncer implica que un tumor  se debe a la expansión clonal de una sola célula  progenitora  que ha sufrido una lesión  genética, de ahí que en la mayoría de los tumores estudiados se haya confirmado el hecho de que son monoclonales

La información que codifica el comportamiento canceroso puede pasar de célula a célula a través de las moléculas de ADN, deben encontrarse varios genes inductores de cáncer, los llamados oncogenes, los que surgen de un gen celular normal de estructura muy semejante, protooncogenes, termino que implica la capacidad de un gen normal para adquirir capacidad oncogénica, después de sufrir las mutaciones de la secuencia de ADN.

La ubicua presencia de los oncogenes refleja que cumplen una misión fundamental en la fisiología celular normal, lo que ha asegurado su conservación a lo largo de la evolución. Su participación en el cáncer se produce únicamente como consecuencia a accidentes genéticos.

Se han descrito cuatro clases de genes reguladores normales en el centro de la lesión genética.(6)

·        Los protoocogenes que estimulan el crecimiento. Sus alelos mutantes se consideran que son dominantes.

·        Genes supresores del cáncer que inhiben el crecimiento (antioncogenes), deben resultar dañados los dos alelos, son denominados  oncogenes recesivos.

·        Genes que regulan la apoptosis o muerte celular programada. Estos pueden ser dominantes o recesivos.

·        Genes que regulan la reparación del ADN dañado, los que deben afectar a  los dos alelos.

Otros autores revisados (3,4,7) señalan que además de los genes mencionados existe otra categoría como  la de genes interruptores o de desconexión

Estas reflexiones evidencian que los oncogenes o genes causantes de cáncer derivan de los protooncogenes, genes celulares que estimulan el crecimiento y la diferenciación  normales. Los protoocogenes pueden pasar a oncogenes mediante:

1.      Transducción retroviral, es decir captados por el virus a través  de recombinaciones aleatorias con el ADN de una célula normal infectada por el virus.

2.      Infecciones que alteren su comportamiento in situ.

Los oncogenes codifican proteínas llamadas oncoproteínas similares a los productos normales de los protooncogenes, salvo que:

1.      Las oncoproteínas carecen de algunos elementos reguladores importantes.

2.      Su producción por las células transformadas no depende de factores de crecimiento u otras señales externas.

Los acontecimientos moleculares que se observan  durante el crecimiento celular son complejos, y en ellos intervienen un numero creciente de moléculas y vías intercelulares, las alteraciones en esas vías constituye la base del crecimiento incontrolado del cáncer.

Para comprender la naturaleza y funciones de las oncoproteínas es necesario revisar brevemente las secuencias de acontecimientos  característicos de la proliferación de las células normales, que puede dividirse en los siguientes pasos:

1.      El crecimiento celular comienza por la unión  de un factor de crecimiento a su receptor especifico en la membrana celular.

2.      Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento, que ha su vez activa  a varias proteínas transductoras de señales existente en la capa interna de la membrana plasmática.

3.      Transmisión por el citosol  de la señal transducida  hasta que llega al núcleo, por el segundo mensajero.

4.      Inducción y activación de los factores reguladores, los sistemas de transducción  anteriores trasladan  la información al núcleo donde la expresión de los genes es regulada a nivel de la transcripción, y cuyo papel es esencial para controlar el crecimiento celular.

5.      Paso de la célula por cada paso del ciclo celular  y organización de los fenómenos que dan lugar  a la multiplicación celular.

De acuerdo a lo anterior los oncogenes y las oncoproteínas pueden agruparse según el papel  que desempeñen en la cascada  de transducción  de señales y en la regulación del ciclo celular:

·        Factores de  crecimiento: Se han descrito varios factores de crecimiento polipeptídicos que estimulan la proliferación de células normales, y se sospecha  que muchas de ellas intervienen en le tumorigenésis. Las mutaciones de los genes que codifican los factores de crecimiento pueden  convertirlos  en  oncogénicos.  Un ejemplo es el protooncogen C - sis que codifica la cadena beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), parece  ser que el mismo tumor expresa también receptores para el PDGF, sometiéndose así a una estimulación autocrina. Varios tipos de cáncer humanos como astrocitomas  y osteosarcomas producen PDGF, sin embargo, en la mayoría de los casos el gen del factor de crecimiento no está alterado ni aumentado, es más posible que el producto de otros protoocogenes como el ras  induzca una expresión excesiva   de los genes de factores de crecimiento no basta, un momento de la proliferación  de estos factores para que aparezcan la transformación neoplásica, en todo caso la gran proliferación constituye el fenotipo maligno incrementando el riesgo de que en  esa población celular se produzcan mutaciones espontáneas o adquiridas

·        Receptores de los factores de crecimiento: en el siguiente grupo en la cadena de transducción de la señal intervienen los receptores de los factores de crecimiento, varios oncogenes codifican dichos receptores. En su función normal varios receptores son proteínas  transmembranales, con un ligando de unión situado fuera de la célula y un dominio intracitoplasmático formado por tirosina, quinasa. La actividad quinasa sufre una activación transitoria cuando el receptor capta su factor de crecimiento específico, a lo que sigue rápido la  dimerización del receptor y la fosforilación de la tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de mitosis. En su función anormal  las versiones oncogénica de estos receptores sufren dimerización y activación persistente  sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente; de esta forma el receptor mutante libera hacia la célula continuas señales que estimulan la mitosis. En los tumores humanos la activación da los receptores  de factores de crecimiento se producen a través de varios  mecanismos, entre los cuales encontramos: mutaciones, reordenamiento de los genes o su expresión excesiva. (9)

·        Proteínas de transducción de señales.- se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas con funciones similares a las de las proteínas citoplasmáticas normales  que intervienen en la transducción de señales. La mayoría de estas proteínas se encuentran estratégicamente situadas en la parte  interna de la membrana plasmática donde recibe las señales procedentes del exterior de la célula (ej. mediante la activación  de los receptores  de factores de crecimiento) y la transmiten al núcleo celular. Bioquímicamente dichas proteínas son heterogéneas. La mutación del gen ras  es la anomalía más frecuente de los oncogenes  dominantes identificados en los tumores humanos. Esta proteína desempeña un papel importante en la mitogénesis inducida por los factores de crecimiento. La proteína ras mutante esta constantemente activada por una incapacidad para hidrolizar el GTP lo que induce una estimulación continua de las células mediante la transmisión de las señales promotoras del crecimiento al núcleo.  Estudios recientes han revelado que  junto a su función   en la transducción  de señales de activación iniciadas por los factores de crecimiento, ras interviene también en la regulación del ciclo celular, regulando  el nivel de CDK a través de mecanismos aún no conocidos.

     Dada  la  gran  frecuencia  de  ras  en los cánceres  humanos  muchos  esfuerzos  se han

     dedicado  a  descubrir  los  medios  que  podrían  permitir  controlar  la actividad de ras

     alterada (10).Para bloquear esa actividad  los  investigadores han  aprovechado el hecho

     de  que para recibir  señales de  activación  procedente  de  los  receptores de factores de

crecimiento, ras debe permanecer fijado a la parte interna de la membrana celular,               cerca    del  dominio   citoplasmático   de   dichos   receptores (mediante   la   unión   de  grupos isoprenilo de ras a la membrana). Los inhibidos de   esta enzima  pueden  incapacitar  a ras, impidiendo que se sitúe en  su  ubicación  normal. Es  probable  que estos  fármacos   lleguen a ser probados en el hombre.

·        Proteínas nucleares de transcripción.-  En  último término todas las señales de las vías de transducción penetran en el núcleo y entran en contacto con un gran banco de genes que responden a ellas y que orquestan el avance ordenado de las células hacia el ciclo mitótico. La replicación del ADN está regulada por una familia de genes cuyos productos se encuentran en el núcleo donde controlan la transcripción de los genes relacionados con el crecimiento. Los factores de transcripción contienen secuencias específicas de aminoácidos o motivos que les permiten unirse al ADN o dimerizar sus enlaces.

En el núcleo se han localizado oncoproteínas producto de los oncogenes  myc, myb, junfos, los cuales son genes de respuesta temprana a una estimulación  por factores de transcripción. De ellos el gen myc es el que con mayor frecuencia esta implicado en tumores humanos.

El protooncogen c-myc se expresa prácticamente en casi todas las células eucarióticas y pertenece a los genes de respuesta de crecimiento precoz e inmediatamente genes que se activan rápidamente cuando las células en reposo reciben la señal que promueve su división.

Es evidente que myc no sólo controla el crecimiento celular, sino también puede      dirigir la muerte celular mediante la apoptosis. Por tanto, cuando la activación del gen se produce en ausencia de señales de supervivencia (factores de crecimiento) las células sufren apoptosis.

·        Ciclinas y cinasas dependientes de la ciclina.- El resultado final de todos los estímulos promotores del crecimiento es que las células en reposo entran en el ciclo celular. La progresión ordenada de las células a través de las distintas fases del ciclo celular depende de las ciclinas, de las cinasas dependientes de las ciclinas (CDK), y de sus inhibidores. En varios cánceres humanos se ha encontrado mutaciones de los genes de estos reguladores del ciclo celular. Las cinasas dependientes de las ciclinas conducen  el ciclo celular fosforilando determinadas proteínas para que la célula progrese hacia la fase siguiente del ciclo celular, se expresan de forma constitutiva durante el ciclo celular, aunque de forma inactiva. Su activación  se logra por fosforilación a otras familias de proteínas llamadas ciclinas, estas se sintetizan durante fases concretas del ciclo celular y su función cosiste en activar a las CDK, después de lo cual sus niveles disminuyen rápidamente la actividad de CDK, que esta regulada por dos familias de inhibidores: una esta formada por  proteínas llamadas p21, p27p67 que inhiben de forma general la CDK, mientras  que la otra causa efectos selectivos sobre complejos ciclina D/CDK4 y ciclina D/CDK6.

Cuando se producen mutaciones  que alteren la regulación de la  actividad de las ciclinas  y las CDK  se favorece la proliferación  célula, como sucede en muchos cánceres  donde hay una expresión  excesiva de la ciclina  D (cáncer de mama, esófago e hígado).

Otros autores revisados corroboran lo expresado anteriormente acerca de los oncogenes y sus productos proteicos (3,5,8,11,12).

Mientras que los protooncogenes codifican proteínas que estimulan el crecimiento celular, los productos de los genes supresores del cáncer actúan frenando la proliferación celular. En cierto sentido, el término genes supresores del cáncer es erróneo, pues la función fisiológica del gen consiste en regular el crecimiento celular y  no evitar la formación de tumores. (5,13, 14)

Es decir que su función la realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular siendo la pérdida de su función durante el proceso de carcinogénesis la que contribuye a la aparición de tumores, al perderse el control sobre el freno de la proliferación.

Lo mismo que sucedió con otros muchos otros descubrimientos en Medicina, los genes supresores del cáncer se describieron al estudiar enfermedades raras, en este caso el Retinoblastoma, tumor que afecta alrededor de una  por cada 20 000 lactantes.

Las señales para la inhibición del crecimiento y sus vías de transporte son mucho menos conocidas que las correspondientes a estimulaciones de crecimiento. No obstante es razonable admitir que al igual que sucede con las señales mitógenas, las señales de inhibición del crecimiento se originan fuera de las células y utilizan los receptores, los transmisores de señales, el ciclo celular y los reguladores de la transcripción nuclear para alcanzar sus objetivos. Parece que los genes supresores del cáncer codifican diversos componentes para estas vías de inhibición del crecimiento. (15)

Dentro de los productos proteicos de estos genes  se han encontrado moléculas que regulan la transcripción nuclear y el ciclo celular pues todas las señales positivas y negativas convergen en el núcleo, lugar donde toma la decisión de que la célula se divida o no, es precisamente en este compartimento  donde se han encontrado varios de los productos mencionado, como por ejemplo:

·        Gen Rb.-  Su producto p Rb  es un a fosfoproteína nuclear que interviene en la regulación del ciclo celular. Existe una forma activa hipofosforilada y una inactiva  hiperfosforilada. En su estado activo actúa como un freno al progreso de la célula desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Cuando la célula reciba el estímulo de los factores de crecimiento la proteína Rb se inactiva gracias a la fosforilación (p Rb- P) por lo que el freno desaparece y la célula atraviesa el punto de control G1 - S. Cuando la célula penetra en  S queda comprometida a dividirse aunque no reciba ya ningún otro estímulo procedente de los factores de crecimiento. En la fase M las fosfatasas celulares hacen  que p Rb pierda los grupos fosfato, regresando a la forma desfosforilada.

Se conoce  la base molecular de  esta acción en que el p Rb en la forma hipofosforilada activa impide la replicación celular uniéndose,  y posiblemente secuestrando a la familia de  factores de transcripción E2F, por tanto en  su estado de  fosforilación  del p Rb es un  acontecimiento importante para la progresión del ciclo celular, ya que los complejos ciclina D/CDK4, ciclina D/CDK6 y ciclina  E/CDK2, al fosforilarla hacen que esta se separe de E2F, el cual activa la transcripción  de los genes de la fase S.

De lo anterior  se deduce que si la falta de proteína Rb (por deleción del gen correspondiente) o si una mutación altera su capacidad para regular los factores de transcripción E2F, el freno molecular del ciclo celular desaparecerá y la célula avanza hacia la fase S (1,16,17), de ahí que en la inmensa mayoría  de las células cancerosas hay una alteración  de la regulación de la transición de G a S, debido a la mutación de una de los cuatro genes  que regulan la fosforilación de p Rb (Rb, CDK4, ciclina D y p26).

Se ha concluido que en la mayoría de los cánceres humanos existe una mutación de algunos de los reguladores claves del ciclo celular (p16, ciclina D, CDK4, Rb)

·        Gen p 53.- Situado en el cromosoma 17 p 13.1. Algo más del 50 % de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen, este aparece en casi todos los tipos de cáncer entre ellos  pulmón, colon, y mamas las 3 primeras causas de muerte por cáncer.

El hecho de que se encuentre en diversos tipos de cáncer se debe a que la proteína p 53 juega un papel  en el control de la formación del cáncer, pues ella impide la propagación de células genéticamente dañadas al actuar como policía molecular. Se localiza en el núcleo y actúa controlando la transcripción de otros genes.

A través de mecanismos que no se conocen  detalladamente, se produce un rápido aumento de p 53 y su activación como factor de transcripción. , se une al ADN  e interviene en dos efectos principales: la detención del ciclo celular y la apoptosis. En resumen a través de estos mecanismos esta proteína advierte que el ADN está dañado y ayuda a su reparación, provocando una parada en G1 e induciendo a los genes que intervienen en la reparación del ADN, si no es posible repararlo conduce la célula hacia la apoptosis

Esta capacidad del p 53  de conducir a la célula hacia la apoptosis y controlar esta última en respuesta a las alteraciones del ADN tiene ciertas implicaciones  terapéuticas  prácticas ya que las radiaciones y quimioterapia pilares frecuentes en el tratamiento del cáncer, inducen lesiones del ADN y la consiguiente apoptosis.

De acuerdo  a lo anterior los  tumores que conserven genes p 53  normales  (teratocarcinoma testiculares, leucemia linfoblásticas agudas) tiene mayores probabilidades de responder a estos tratamientos que los portadores de genes p 53 mutantes(cáncer de pulmón, colon) son relativamente resistentes a esta terapéutica (18,19,20,21,22).

A finales de 1997 se descubrió el gen p 73, que codifica a una proteína  que muestra numerosas similitudes con la p 53 y es capaz de detener el ciclo celular y provocar la apoptosis. Son frecuentes en distintos tumores las deleciones del cromosoma 1p36, lugar donde reside p 73 en numerosos tumores como por ej.  El neuroblastoma, cáncer de colon y mama.

Otros genes supresores del cáncer descubiertos recientemente  y asociado al carcinoma  de mama y a otras neoplasias  son el gen BRCA1 en el cromosoma  17q12-21 y BRCA2 en el cromosoma  13q12-13. Sus productos proteicos se encuentran  en el núcleo e intervienen  en la reparación  del ADN. Al producirse mutaciones en el gen BRCA  predisponen a la aparición   de errores en la replicación de ADN.

·        Moléculas que regulan la transducción de señales: la regulación a la baja de las señales promotoras del crecimiento es también un área potencial en la que podría intervenir los productores de los genes supresores del cáncer como por ej. Producto de los genes NF-1 y APC.

La proteína APC se encuentra en el citoplasma y establece interacciones con otras proteínas, por ej. La beta catenina la cual penetra en el núcleo y activa la transcripción de los genes promotores del crecimiento. La APC degrada a la beta catenina  manteniendo sus niveles bajos en la célula si por el contrario se inactiva el gen  y se pierde consecuentemente la proteína por el codificada aumentan las concentraciones intercelulares de beta catenina con lo cual se estimula la proliferación celular.

De lo anterior se infiere que la APC es un regulador negativo de la señalización llevada acabo por la beta catenina (21). Las alteraciones de la regulación  de la vía APC-beta catenina  se presentan en cánceres de colon  y también en melanomas.

El gen NF-1 es similar al gen APC, su producto proteico, la neurofibromina regula la transducción de las señales a través de la proteína  ras  la cual transita por dos estados: activo unido al GTP e inactivo unido al GDP, la neurofibromina es una proteína activadora  de la GTPasa facilitando por tanto  la conversión de ras al estado inactivo. Cuando el NF-1 desaparece, ras queda congelada en un estado activo emisor de señales.

·        Receptores de la superficie celular: existen varios tipos de moléculas que se expresan sobre la superficie celular, y que pueden regular el crecimiento y comportamiento de la célula, dentro de los que se encuentran los receptores de los factores inhibidores del crecimiento como por ej. TGF-beta y proteínas que regulan la adherencia  celulares  como la cadherinas. La unión de TGF-beta  a sus receptores estimula la transcripción de los genes inhibidores del crecimiento, efecto mediado en parte por  estimulación de la síntesis de inhibidores de la CDK (quinasa dependiente de la ciclina). Se han descrito modificaciones del receptor TGF-beta  en muchos cánceres, como por ej. la  inactivación que sufre alrededor de  15% de los cáncer de colon. (23)

Las cadherinas son una familia de glucoproteínas que actúan como adhesivos de las células epiteliales. Su perdida favorecería  al fenotipo maligno, permitiendo una separación más fácil de sus células las que de este modo podrían infiltrar los tejidos y metastizar con más facilidad. En muchos tipos de cáncer entre ellos colon, esófago, mama ovario y próstata se ha observado una disminución de la expresión  de la cadherina  en la superficie celular.

Aún queda por descubrir muchos genes supresores del crecimiento tumoral. A menudo su localización se sospecha cuando se detectan lesiones cromosómicas por medio de estudios de perdida de herocigóticos.

Ejemplo de genes supresores del crecimiento tumoral  de función desconocida pero que se asocia a síndromes clínicos bien definidos:

·        NF-2. Su  producto proteico, la merlina, tiene gran similitud con la proteína  4.1 del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria, se une a la actina por un lado  y a CD44(proteína transmembranal que interviene en las interacciones entre célula y matriz) se desconoce porque su perdida conduce a transformaciones maligna. (24)

·        PTEN. En muchos cánceres humanos como los glioblastomas, cáncer prostático endometrial y de mamas se encuentran de lesiones de este gen localizado en 10q23. La estructura de este gen indica que podría intervenir en la regulación negativa de las interacciones celulares con la matriz extracelular a través de la desfosforilación de sustrato no definidos. (25,26)

 

 

CONCLUSIONES:

1.      Los oncogenes derivan de los protooncogenes, que son genes celulares  que estimulan el crecimiento y diferenciación normal. Tras su alteración se activan codificando oncoproteínas, las que carecen de elementos reguladores importantes además de que su producción  no depende de factores de crecimiento u otras señales externas.

2.      Como ejemplo de productos  proteicos de estos oncogenes  se encuentra factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales, proteínas nucleares de transcripción, ciclinas y cinasa dependiente de la ciclina.

3.      Los genes supresores tumorales tienen como función principal, frenar la proliferación, su función se realiza dentro del contexto de la regulación del ciclo celular,  la pérdida de su función durante el proceso de carcinogénesis contribuye  a la aparición de tumores al perderse el control sobre el freno de la proliferación.

4.      Dentro de productos proteicos de estos genes se han encontrado con mayor frecuencia: p53Rb y otros

 

 

 

 

 

 

 

REFERENCIAS  BIBLIOGRAFICAS:

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(22)          Fearon, E. R y  Vogelstein. B. Tumor suppresor   genes and cancer. En: Cancer medicine. Tercera edition (T-I). Philadelphia. Editorial Lea & Febiger, 1993: 84 –5.

(23)          Cotran, R; Kumar, V y  Collins, T. Neoplasias. En: Patología estructural y funcional de Robbins. Sexta edición. España. Editorial: Interamericana, 2000: 311.

(24)          Cotran, R; Kumar, V. y  Collins, T. Neoplasias. En: Patología estructural y funcional de Robbins. Sexta edición. España. Editorial: Interamericana, 2000: 312.

(25)          Cotran, R; Kumar, V. y  Collins, T. Neoplasias. En: Patología estructural y funcional de Robbins. Sexta edición. España. Editorial: Interamericana, 2000: 313.

Cotran, R; Kumar, V y  Collins, T. Neoplasias. En: Patología estructural y funcional de Robbins. Sexta edición. España. Editorial: Interamericana, 2000: 314.