Talidomida. Pasado y presente de un fármaco en busca de indicación.Revisión Bibliográfica.

Desarrollo: 

¿Que está sucediendo en la actualidad?

La talidomida es un derivado sintético del Acido Glutámico (a-n-talimidoglutaramida) que inhibe la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) por incremento de la degradación del ARNm del TNF-alfa.

También aumenta la función inmune de las células  t-helper-2 encargadas de la respuesta humoral, por regulación positiva de las interleukinas 4 y 5 y disminuye la función inmune de las células t-helper-1, correspondientes a la respuesta celular por regulación negativa del interferón ganma y la interleukina 12. El efecto de la interleukina 12 puede ser de inhibición o estimulación dependiendo del tipo de estímulo. Tanto el factor de necrosis tumoral alfa como las interleukinas y el interferón ganma son diferentes tipos de citokinas, o sea moléculas secretadas por las células, que intervienen en numerosas funciones. Al actuar sobre la secreción de estos  mediadores químicos la talidomida presenta un atractivo potencial para el tratamiento de enfermedades en las que se ven involucrados estos mecanismos inmunológicos. (18,19)

En la actualidad se experimenta en variados síntomas y enfermedades  buscando una respuesta definitiva que evidencie la utilidad por encima de los riesgos, en la aplicación terapéutica. (20)

A continuación se reseñan algunas experiencias tenidas con su uso y se señalan otras condiciones en que se  utiliza como agente terapéutico exclusivo o combinado.

La talidomida ya fue aprobada en Estados Unidos para el tratamiento del eritema nudoso leproso, una complicación de la lepra. (21) También ha mostrado esperanzadores beneficios como terapia de rescate, asociado a otros fármacos en el tratamiento del mieloma múltiple, tanto en la resistencia como en las recaídas. (22-25) Se ha combinado con el metotrexate para tratar la artritis reumatoidea. (26) Se ha usado en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad, actuando sobre el factor de crecimiento de las células del epitelio pigmentario en la retina humana. (27)

            La combinación talidomida, ciclosporina y prednisona  se ha estudiado en la terapia inicial de la enfermedad crónica de rechazo injerto vs huésped secundaria al transplante alogénico de médula ósea, en esta condición se requieren estudios más profundos para establecer su valor en la terapia de rescate. (28)

            En investigaciones recientes se ha planteado eficacia terapéutica demostrada en condiciones del tracto gastrointestinal caracterizadas por disregulaciones inmunes, ya existen reportes de efectividad y seguridad en el uso de talidomida por largos períodos en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn refractaria. (29-31)

            La microsporidiosis gastrointestinal   constituye la principal causa de diarreas y debilitamiento en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), las respuestas clínicas de varios pacientes que sufren esta condición han sido favorables al uso de la talidomida, aunque la escasez de estudios lo suficientemente sugestivos o definitivos en humanos, previenen la aprobación de esta terapia hasta disponer de mayor evidencia. (32)

            Los dermatólogos ya tienen en la talidomida otra droga a considerar en afecciones severas y poco usuales; se han reportado beneficios terapéuticos en el tratamiento del prúrigo actínico, una fotodermatosis familiar específica de patogénesis incierta. En sujetos predispuestos genéticamente, la luz ultravioleta activa una producción excesiva de factor de necrosis tumoral alfa por los queratinocitos, cuya liberación sostenida ejerce actividad inflamatoria y efectos epidérmicos deletéreos. (33,34)  

            En estudios controlados de la aplicación de la talidomida en la enfermedad de Behcet, (que puede provocar ulceraciones en toda la mucosa gastrointestinal, dolor abdominal, diarreas y hasta necrosis de la lengua) ha mostrado eficacia en la mejoría de las manifestaciones mucocutáneas y gastrointestinales, aunque se ha visto exacerbación de la enfermedad al discontinuar el tratamiento. (35-36)

            En un estudio sobre el tratamiento comparativo entre talidomida y factor de transferencia en dermatitis atópica severa se concluyó que se produjo mejoría clínica estadísticamente significativa con el uso de ambas variantes terapéuticas aunque se requieren nuevos estudios para confirmar esos hallazgos. (37) Otras afecciones dermatológicas en que también se ensayan sus propiedades son el lupus eritematoso discoide y sistémico. (38-40)

            La anorexia y la caquexia relacionadas con el cáncer son otros fenómenos en los que se estudia actualmente el papel de la talidomida como posible agente terapéutico. (41-42)

Además de esta diversa gama de condiciones patológicas en las que se encuentra implicada la talidomida, también en el tratamiento paliativo de los efectos tóxicos producidos por la quimioterapia se le confiere gran valor, como evidencia el siguiente comentario de un artículo aparecido en la revista Lancet.

            El irinotecan, inhibidor de la topoisomerasa I del DNA,  es el único tratamiento de segunda línea aceptado en Estados Unidos para el cáncer colorrectal, sin embargo las dosis se ven frecuentemente limitadas por diarreas de comienzo temprano (< 24 hrs) o tardío (>= 24 hrs). La diarrea temprana es infrecuente, se piensa que sea resultado inhibitorio del irinotecan sobre la actividad de la acetil colinesterasa y responde a la atropina. En contraste, la diarrea de comienzo tardío que aparece en la mayoría de los pacientes es severa en más del 40% de los casos, y parece estar relacionada con el SN-38, metabolito activo del irinotecan.

Entre un 9 y un 30% de los pacientes la diarrea no responde a la loperamida y puede requerir ingreso hospitalario, modificaciones de dosis, interrupción de la quimioterapia o combinación de esta.

En un estudio piloto de terapia combinada con talidomida e irinotecan, para el cáncer colorrectal metastásico, se realizó un análisis interino de nueve pacientes. La talidomida casi eliminó los efectos gastrointestinales tóxicos del irinotecan, responsables de la limitación de la dosis, especialmente diarreas y náuseas (p<0.0001 para cada una) y 8 de 9 pacientes pudieron completar el curso de quimioterapia. Se evitó el deterioro del estatus nutricional secundario a los efectos adversos gastrointestinales y se mejoró ostensiblemente la calidad de vida durante la quimioterapia. Un Ensayo Clínico fase II está en ejecución para establecer la eficacia terapéutica de esta combinación. (43)

Año 2002. Universidad Médica de Camagüey. Facultad de Medicina.