INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS DE LA HABANA

FACULTAD DE MEDICINA 10 DE OCTUBRE

 

 

 

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA

 

 

TITULO: Marcadores humorales: su utilidad en el diagnóstico de enfermedades 

               cardiovasculares.

 

TEMATICA: Enfermedades Crónicas no Transmisibles

 

AUTORES: Noel Lorenzo Villalba*

                   Guillermo Toledo Sotomayor**

                   María Elena Simancas Montoto*

 

TUTOR: Dra Marcia Almuiña Guemes***

 

ASESOR: Dr. Angel Valverde Martín***

 

 

 

*Estudiante de 5to año de Medicina.

**Estudiante de 6to año de Medicina.

***Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Profesor Asistente.

 

 

Especialidad: Medicina Interna

 

Correo electrónico: fmdoct@infomed.sld.cu

 

Resumen

 

Objetivos

 

Introducción

 

Desarrollo

 

Conclusiones

 

Bibliografía

 

 

RESUMEN

 

 

Las patologías cardiovasculares constituyen en todo el mundo una de las principales causas de muerte y a su vez uno de los primeros motivos de consulta al facultativo.

 

Dentro de esta, la Cardiopatía isquémica, especialmente el infarto agudo del miocardio (IMA) y la Angina, así como la insuficiencia cardiaca tienen el mayor índice de prevalencia. En las últimas tres décadas, se han alcanzado notables avances en el estudio de estas entidades, cobrando cada vez más importancia los adelantos alcanzados en el diagnóstico de laboratorio de las mismas.

 

La dosificación sérica de mioglobina, Tropononas cardiacas y otras fracciones enzimáticas, constituyen una prueba de estos adelantos y tienen un especial significado en la evaluación del pronóstico y evolución del paciente, por lo que es de particular relevancia el conocimiento de estos métodos diagnósticos y su aplicación práctica.

 

 

Palabras Claves: Enfermedad cardiovascular/ mioglobina/ Tropononinas

                              cardiacas.

 

 

 

 

OBJETIVOS

 

General

 

  1. Dar a conocer la importancia que tienen los marcadores humorales en el diagnóstico específico de enfermedades cardiovasculares.

 

Específico

 

  1. Enumerar  cuales son los principales marcadores utilizados en el diagnóstico del Infarto Agudo del Miocardio y la utilidad de cada uno en particular.

 

  1. Describir la relación existente entre los niveles séricos de troponinas cardíacas y la evolución y pronóstico de pacientes con Angina Inestable.

 

  1. Dar a conocer la relación existente entre los niveles plasmáticos de troponinas cardíacas y el volumen de eyección ventricular izquierda en pacientes con Insuficiencia Cardiaca.

 

 

 

 

 

INTRODUCCION

 

Las enfermedades cardiovasculares constituyen un grupo de patologías con una elevada tasa de morbimortalidad en las últimas décadas. A pesar del desarrollo de nuevas técnicas de estudio y procedimientos terapéuticos alentadores la incidencia de enfermedades cardiacas continua en ascenso 1,2

 

La insuficiencia cardiaca es un síndrome en el que un abrumador número de personas mueren cada año por lo que constituye la más  importante y frecuente cardiopatía. Su principal problema radica en la incapacidad del corazón de mantener un adecuado aporte sanguíneo a todos los órganos y sistemas del organismo, como resultado aparecen alteraciones hemodinámicas, neurohormonales, bioquímicas y cambios estructurales celulares 2 .

 

En los países desarrollados su prevalencia es de 10 000 casos por millón de habitantes y son diagnosticados anualmente tres mil quinientos casos por millón de habitantes. Recientemente se ha conocido que 5 millones de norteamericanos padecen de esta enfermedad, cada año entre 400 000 y 700 000 nuevos casos son atendidos, además cerca de un millón de pacientes son hospitalizados 1 .

 

Entre los factores etiológicos de esta enfermedad se enumeran la cardiopatía isquémica la cual ha escalado al primer escaño constituyendo un 70% de las incidencias en los EU y Canadá, desplazando a un segundo lugar a la hipertensión arterial con un 13% y la cardiomiopatía dilatada con un 7%.

 

En nuestros días la búsqueda de nuevas formas de evitar la progresión de esta enfermedad ha llevado al conocimiento de otros factores sobre los cuales ya se hacen ensayos clínicos; las enfermedades de las arterias coronarias, el remodelado ventricular y la apoptosis son los más relevantes. Recientemente se ha incluido el papel de las citoquinas entre las  que se destacan el factor de necrosis tumoral alfa. Muchos de estos factores se han relacionado con el mecanismo renina-angiotensina-aldosterona por lo que el surgimiento del grupo terapéutico de IECA los bloqueadores de los receptores de esta han jugado n papel importante para evitar la acelerada progresión de esta patología 3.

 

 

Así el seguimiento de estos pacientes se enmarca con mayor importancia  en los predictores de supervivencia, la tolerancia al ejercicio, las arritmias y la fracción de eyección. Nuevos marcadores de daño miocárdico se han conocido y empleado en la práctica clínica, siendo las troponinas cardíacas el método diagnóstico más joven en el IMA. Recientemente se han utilizado en la insuficiencia cardiaca como marcador de pronóstico y severidad 3,4. Las troponinas constituyen un complejo de proteínas que conforman el aparato contráctil del tejido muscular y son liberadas en alto nivel a la circulación en lesiones de estos tejidos.

 

El aparato contráctil esta compuesto por filamentos finos y gruesos, los finos a su vez están formados por actina, tropomiosina y troponina, y estas últimas se presentan de tres tipos: la TnT unida a la triopomiosina, la troponina I o inhibitorias del calcio y la troponina C o proteína unida al calcio que inactiva a la troponina I. La troponina T cardiaca se ha empleado como marcador especifico en el IMA y en la insuficiencia cardiaca recientes estudios han demostrado incorporación de la fracción I con similares resultados. En la insuficiencia cardiaca se han obtenido niveles significativos de T, de ella se conoce tres isoformas el tipo 1, 2 y 3; siendo la segunda la que realmente se eleva en esta patología.

 

La expresión clínica de la lesión miocárdica es la disfunción contráctil sistólica y su demostración se ha valorado por diversos métodos diagnósticos.

 

 

 

DESARROLLO

 

En las últimas tres décadas el diagnóstico del infarto agudo del miocardio(IAM) ha estado basado en la elevación de los niveles de CK y específicamente de la isoenzima CK-MB1,2. Estas constituyen  las pruebas serológicas más ampliamente utilizadas para el diagnóstico del IAM. La CK total es menos específica, ya que puede ser liberada por el músculo esquelético. La CK-MB es más específica para el diagnóstico del IMA, pero también se dan elevaciones falsamente positivas cuando se libera en grandes cantidades desde el  músculo esquelético, como ocurre en la rabdomiolisis, polimiositis, distrofia muscular y tras ejercicio físico intenso, y cuando disminuye su eliminación, como ocurre en el hipotiroidismo y en la insuficiencia renal. La CK-MB se puede encontrar elevada desde las primeras horas del IAM, alcanzando su pico entre las 12 y 24 horas y se suele normalizar en los primeros 2 días. La CK total comienza a elevarse pocas horas después de la CK-MB, generalmente a partir de las 6 horas del inicio del IAM, llegando a su máximo entre las 18 y 36 horas y se suele normalizarse en los primeros 3 días. La liberación de los enzimas se altera si se produce una reperfusión precoz, alcanzándose entonces unas concentraciones séricas máximas más altas y precoces. La CK total y la CK-MB permiten una estimación aproximada del tamaño del IAM, aunque esta estimación es menos valorable en caso de lesión del músculo esquelético o de reperfusión precoz3.

La CK-MB suele encontrarse normal en las primeras horas del IAM. En estos momentos, el análisis de las isoformas MB y MM permite una detección más precoz de la necrosis miocárdica. Existen 2 formas de la CK-MB: la MB2 (forma tisular) y la MB1 (forma plasmática). Un índice MB2/MB1 >1,5 (normal: 1,0) permite detectar el IAM entre las 4 y las 6 horas del inicio del cuadro. Las isoformas de la CK-MM permiten también la detección precoz del infarto. La CK-MM3, o forma tisular, es abundante en el miocardio, pero se metaboliza rápidamente en el plasma a CK-MM2 y luego a CK-MM1. El índice entre CK-MM3 y CK-MM1 se eleva rápidamente desde un nivel de base de 0,4 a más de 1 en las 4-6 horas que siguen al inicio del dolor torácico, alcanzando su máximo hacia las 10 horas3,4.

A pesar de constituir estas enzimas el patrón enzimático fundamental en el diagnóstico de daño miocárdico, otros marcadores serológicos y bioquímicos han sido utilizados en este sentido. Dentro de estos se destacan la determinación de lactato-deshidrogenasa, la aspartato-transaminasa, la mioglobina, la miosina y más recientemente las troponinas cardíacas. La lactato-deshidrogenasa (LDH) comienza a elevarse a partir de las 12 a 18 horas del comienzo del IAM, alcanza su máximo a los 2 a 3 días y suele normalizarse en la primera semana. La determinación de la LDH se utiliza para el diagnóstico del IAM a partir de las 24 horas de la presentación. Más específicas son las isoenzimas de la LDH. Un índice LDH1/LDH2 por encima de 1,0 es sugestivo de IAM 4,5.

La clásicamente conocida como glutámico-oxalacético-transaminasa (GOT), ha sido utilizada en el diagnóstico del IAM. Suele elevarse en las primeras 12 horas del IAM, alcanzando su máximo entre las 24 y 48 horas y normalizándose pocos días después. Actualmente es poco utilizada para el diagnóstico del IAM, debido a que es muy inespecífica.

La mioglobina es también útil para el diagnóstico del IAM. Los niveles de mioglobina se encuentran elevados en la primera hora del IAM en un 10% de los pacientes y en casi todos los pacientes a las 3 horas, normalizándose a las 24-36 horas. Este rápido aclaramiento de la mioglobina del suero puede ser de ayuda para el diagnóstico de reinfarto y extensión del infarto. Desgraciadamente, la mioglobina no es específica del corazón, y un nivel elevado puede ser indicativo de traumatismo de músculo esquelético, insuficiencia renal o shock. En el IAM también pasan a la circulación cadenas ligeras (CLM-I, CLM-II) y pesadas (CPM) de miosina. Los fragmentos CLM pueden ser detectados a las 6 horas y permanecen elevados hasta 2 semanas. Los niveles de CPM no son detectables hasta 2 días después del ataque agudo y sus niveles máximos se presentan de 5 a 6 días más tarde 4,5,6.

Estudios recientes sugieren que las troponinas cardíacas, específicamente las subunidades TnT y TnI constituyen marcadores de daño miocárdico de alta especificidad y sensibilidad. Dos troponinas, la I y la T, del corazón, son genéticamente diferentes de las musculares, por lo que su especificidad cardiaca es completa.

Se ha comprobado que la subunidad cardiaca de TnI es 100% específica del músculo cardíaco7 y  posee características cinéticas en el suero similares a la CK-MB durante las primeras 24 horas 8,9. Cuando se produce una lesión miocárdica y se destruyen filamentos de miosina, la troponina se incrementa en la sangre del paciente tan rápido como ocurre con la CPK (a las dos horas) y persiste elevada hasta 150 horas después. Una troponina I por encima de 0,1 mg/l indica con una seguridad del 95-100 por ciento la existencia de una lesión en el músculo del corazón. Este hecho justifica  que la TnI sea utilizada como un excelente marcador de daño miocárdico y sobre todo en la diferenciación de pacientes con niveles falsamente elevados de CK-MB, como ocurre en el caso de pacientes con trauma torácico8, dolor torácico asociado al consumo de cocaína9, pacientes críticos en unidades de cuidados intensivos10, traumas musculares 11, enfermedad renal12 y cardioversión eléctrica13.

Incluso los valores plasmáticos de TnI pueden ser sugerentes de una lesión miocárdica leve en presencia de niveles normales de CK-MB como se ha encontrado en pacientes con infartos pequeños no onda Q 12,14. Esta posibilidad de detección de infartos pequeños, infartos no onda Q y de episodios isquémicos menores tienen una gran importancia en el seguimiento y tratamiento de los pacientes15.

La alta especificidad en el diagnóstico de la lesión miocárdica de la TnI durante un intervalo de tiempo mayor a partir del inicio del evento en relación con la CK-MB se explica  por la continua liberación  de la TnI a partir de  las miofibrillas necróticas13,14,16. Debido a que más del 95% de la subunidad I se encuentra en el aparato contráctil del músculo cardíaco, esta puede mantenerse elevada en el suero del paciente durante 4 o 5 días después de la aparición del dolor17. La continua liberación celular de TnI unido al aclaramiento plasmático de esta le confieren una alta sensibilidad diagnóstica, aunque se ha comprobado que el tiempo de vida media de la misma luego de la inyección endovenosa en perros es de menos de 70 minutos18. En el hombre se ha demostrado que en los infartos extensos con onda Q el aclaramiento plasmático de la TnI es mucho más lento, en comparación con este mismo parámetro en pacientes con  infartos pequeños o no onda Q18,19. Esto se explica porque en los infartos no onda Q la liberación de TnI se efectúa a partir de los almacenes solubles citoplasmáticos que constituyen el 3% de la TnI total. Por tanto, las características cinéticas de la TnI son ampliamente variables y no siempre se mantendrán elevadas durante 4 o 5 días sino que  presentará el ascenso y descenso descrito en los niveles de CK-MB que regresan a la normalidad luego de las 72 horas del evento.

Las evidencias actuales indican que un nivel elevado de troponina es un marcador de alto riesgo en pacientes que no cumplan los criterios para infarto agudo de miocardio. En la actualidad no hay un esquema único definido para el uso de los marcadores bioquímicos de isquemia miocárdica, sin embargo, en muchos centros se ordena en forma seriada enzimas cardíacas y troponina a los pacientes con sospecha intermedia o alta de isquemia19.

Dado que la troponina I es muy sensible para la detección temprana de lesión miocárdica se utiliza para evaluar pacientes con el Síndrome de Dolor Torácico Agudo. Los pacientes que no presentan elevación del segmento ST durante el período de dolor y teniendo dos muestras de TnI negativas (por lo menos 6 horas después del inicio del dolor) tienen un riesgo muy leve de IAM o muerte (0.3%) y pueden ser externados del servicio de observación. La elevación de las Troponinas cardíacas en los Síndromes Coronarios Agudos ha hecho modificar al Dr Braunwald la clasificación de angina propuesta por él en 1989, publicada recientemente en Circulation en Julio de este año20 propone dividir a la angina en reposo con menos de 48 horas de evolución Clase 3B en un grupo TnT positiva y otro TnT negativo.  El riesgo de infarto o muerte en el primer grupo es entre 15-20% comparado con el segundo que es de menos del 2%. 21,22,23.

Con el ánimo de determinar cual es el método más confiable para identificar la presencia de un infarto cardíaco en pacientes con dolor torácico, investigadores de la Universidad de Duke, en el estado de Carolina del Norte, Estados Unidos, encabezados por la doctora L. Kristin Newby, llevaron a cabo un estudio en el que participaron 444 pacientes admitidos a la unidad de dolor torácico del centro médico de dicha institución educativa en un lapso de tres meses. Los criterios de inclusión en el estudio, además del dolor torácico, comprendían una medición inicial de CPK-MB y un electrocardiograma no diagnóstico o dudoso, así como ausencia de complicaciones clínicas severas como edema pulmonar, presencia de S3 o regurgitación mitral.

La investigación consistió en llevar a cabo un registro electrocardiográfico continuo con mediciones seriadas de CPK-MB a las 4, 8 y 12 horas y de troponina T a las 4 y 8 horas después de admisión a la unidad.

Los resultados demostraron que sólo 8 pacientes (2.1%) registraron mediciones positivas de CPK-MB, mientras que 39 (10.2%) presentaron concentraciones detectables de troponina T. Entre aquellos sujetos troponina T positivos, 7 desarrollaron infarto agudo de miocardio, evento que sólo ocurrió en uno de los participantes troponina T negativo (p<0.0001). De manera adicional, entre los sujetos a quienes se les practicó cateterismo cardíaco como parte del proceso diagnóstico, 89% de los troponina positivos presentaron enfermedad coronaria significativa mientras que esta fue detectada únicamente en 49% de los troponina negativos (p=0.002). Los pacientes con concentraciones detectables de troponina T tenían además mayor probabilidad de presentar compromiso de más de un vaso (p=0.0027). Estos resultados concuerdan con los reportados en estudios previos, pero en la presente experiencia queda consignado un dato no evaluado hasta ahora y es el de la mortalidad a largo plazo de los pacientes con valores positivos de troponina T, la cual fue calculada después de un período de seguimiento promedio de 29.5 meses en 27% en comparación con 7% entre las personas con mediciones negativas de la proteína:

Diferencias entre pacientes con valores positivos y negativos de troponina T en la unidad de dolor torácico

 

 

Evento

 

Pacientes troponina

T negativos

 

 

Pacientes troponina

T positivos

Necesidad de angiografía

20%

46%

Necesidad de prueba de esfuerzo

57%

28%

Prueba de esfuerzo positiva

14%

46%

Lesiones coronarias

49%

99%

Lesión de múltiples vasos

29%

67%

Mortalidad a largo plazo

7%

27%

Fuente: Página web Hospital Clínico Quirúrgico Asturiano

Los resultados permiten concluir entonces, que la medición de troponina T al ingreso del paciente con dolor torácico permite detectar más pacientes con enfermedad coronaria e infarto del miocardio, en comparación con otros marcadores como CPK-MB y así mismo identificar una subpoblación con mayor riesgo de mortalidad a largo plazo24,25.

Una troponina T por encima de 0,1 mg/l indica con una seguridad del 95-100 por ciento la existencia de una lesión en el músculo del corazón. Si la troponina T no está elevada, las posibilidades de un infarto de miocardio agudo son menores a un 2 por ciento. Esta especificidad es tan alta que permitiría utilizar la elevación de la troponina T como criterio aislado para el reconocimiento de la insuficiencia coronaria aguda. También la sensibilidad es muy alta, de modo que niveles de troponina T por encima de 0,05 mg/l pueden estar indicando «daño miocárdico mínimo» o reversible, de hecho entre el 37 y el 57 por ciento de los pacientes Esta especificidad es tan alta que permitiría utilizar la elevación de la troponina T como criterio aislado para el reconocimiento de la insuficiencia coronaria aguda. También la sensibilidad es muy alta, de modo que niveles de troponina T por encima de 0,05 mg/l pueden estar indicando «daño miocárdico mínimo» o reversible, de hecho entre el 37 y el 57 por ciento de los pacientes. Se ha demostrado que el tiempo de vida media de la subunidad T es de 120 minutos en el hombre27.

Diferentes estudios han demostrado que la detección temprana de TnT antes de que el paciente sea recibido en el servicio de emergencia del hospital puede indicar la existencia de daño miocárdico debido a que esta puede comenzar a elevarse en el suero incluso antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas y la sensibilidad de este resultado puede ser de un 50% aproximadamente hasta las 3 o 4 horas de comenzado el cuadro28. En un subestudio realizado por investigadores de la Universidad de New York en el cual se incluyeron 597 pacientes a quienes se les realizó dosaje cualitativo rápido de TnT en simultáneo con la medición cuantitativa de la proteína C arrojó que los pacientes con test negativo tenían menor intervalo entre la medición del marcador y la aparición del episodio de dolor. Concluyeron además que la determinación rápida semicuatitativa de la TnT al ingreso sería un predictor de mortalidad intrahospitalaria y que era importante destacar que los pacientes que consultaban antes de las seis horas del episodio de dolor podían tener un dosaje negativo de TnT debido a la cinética de liberación de la enzima por el miocardio y por lo tanto hallarse entre los pacientes de mayor riesgo que no eran detectados con un único valor.

Rebuzzi y col investigaron el valor pronóstico de la TnT y la proteína C reactiva al ingreso de una muestra de 102 pacientes con AI(Angina Inestable) clase IIIB de la clasificación de Braunwald.30 Los otros parámetros de evaluación pronóstica realizados en este estudio fueron el holter y los ECG durante los episodios de dolor. Es un estudio multicéntrico prospectivo con seguimiento a los tres meses. En el análisis multivariado los niveles de TnT y proteína C reactiva tuvieron asociación independiente con la ocurrencia de IAM. Valores normales de ambos marcadores definieron una evolución favorable al ser comparados con los pacientes con ambas proteínas elevadas. El holter resultó predictor independiente de la evolución a IAM con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 76%, llegando a 97% de especificidad cuando la suma de los episodios isquémicos superaba los sesenta minutos. El ECG de ingreso presentó una sensibilidad del 40% y una especificidad del 62% para IAM como punto final, adjudicándose a la TnT valores del 47% y 92% respectivamente y a la proteína C reactiva el 87% y el 54% respectivamente.

Los investigadores del GUSTO-IIa interesados en el valor pronóstico de la TnT a corto y largo plazo, retomaron los 734 pacientes con la intención de definir la importancia de mediciones seriadas del marcador serológico. 31 Las muestras fueron extraídas al ingreso, a las ocho y a las dieciséis horas. La diferencia de mortalidad según el nivel de TnT permaneció significativa luego de ajustarla a las intervenciones de revascularización. 31

 Polanczyk publicó este año un estudio comparativo del uso de la TnI y la CPK-MB para la identificación de pacientes con riesgo de complicaciones cardíacas que consultaban                     por dolor precordial agudo. (77) La evaluación tuvo como objetivo determinar el riesgo de muerte o IAM a corto plazo (72 horas). De los 1051 pacientes, el 14% evolucionó con diagnóstico de IAM y el 37% con AI.

En el análisis multivariado, al incorporar al modelo los variables enzimáticas, se detectó que éstas aportarían información a los datos clínicos sin superarlos y con un valor significativamente menor asignado a la TnI en comparación con la CPK-MB. Concluyeron que la TnI no resultaría superior a la CPK-MB para definir le riesgo de eventos tempranos en pacientes con dolor precordial de diferentes etiologías32

Otros estudios han reflejado que la sensibilidad de este resultado en pacientes con dolor torácico con un período de evolución de menos de 2 horas es de un 33% sin embargo este porciento se incrementa a un 86% si el dolor se ha prolongado por más de 8 horas29. Por la importancia de la detección y manejo temprano del paciente han surgido kids diagnósticos basados en la determinación de los niveles plasmáticos de TnT en pacientes con manifestaciones dolorosas, estos son exámenes fáciles de realizar por el propio paciente o con ayuda de los familiares31.

La utilidad de las troponinas cardíacas también ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia cardíaca. La troponina T ha sido particularmente utilizada en la predicción del fallo ventricular izquierdo e insuficiencia cardiaca, los niveles incrementados de esta enzima  se han justificado por los procesos de apoptosis y miofibrinolisis  que ocurren a nivel miocárdico. Se han hallado niveles de troponina T incrementados incluso en pacientes con fracción de eyección ventricular normal, este último examen no es lo suficientemente fiel como para demostrar fluctuaciones  pequeñas de la contractilidad cardiaca. Pacientes con disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda pero con niveles normales de TnT en suero se han relacionado con un menor riesgo de eventos cardiovasculares.

 

CONCLUSIONES

1.      Existen nuevos métodos humorales (mioglobinas y troponinas cardíacas) de alta especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de algunas enfermedades cardiovasculares.

2.      La relación CK-MB1/CK-MB2, niveles de mioglobina y troponinas constituyen en la actualidad los métodos diagnósticos más específicos en el Infarto del Miocardio.

3.      El riesgo de descompensación  y evolución desfavorable en pacientes con Angina Inestable está en relación directa con el incremento de los niveles sanguíneos de TnT

4.      Los niveles plasmáticos de TnT constituyen predictores específicos de fallo ventricular izquierdo en pacientes con Insuficiencia Cardiaca y fracción de eyección ventricular normal.

 

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