INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS LA HABANA.

FACULTAD: 10 DE OCTUBRE.

       

 

Título: Hipercalcemia asociada a tumores: Incidencia, manifestaciones, evaluación y

            manejo.

Temática:  Enfermedades crónicas no transmisibles

Autores: Guillermo Toledo Sotomayor.

                Noel Lorenzo Villalba. **  

                María Elena Simancas Montoto**

Tutor:  Dra. Marcia Almuiña Güemes. ***

 Asesor: Dra. Blanca Blanco Mesa. ****

               Dra. Nancy Yodú Ferral. *****

   

        * Alumno  de  Sexto año  de  Medicina.  Facultad de Medicina: 10 de Octubre. ISCMH.

     ** Alumno   de  Quinto  año  de  Medicina.  Facultad de Medicina: 10 de Octubre. ISCMH.

. ISCMH.

 *** Especialista   de  Primer  Grado   en   Medicina   Interna.   Profesor   asistente  de   la Facultad  de  Medicina:  10  de  Octubre.  ISCMH. 

**** Especialista  de  Primer   Grado  en   Laboratorio  Clínico.  Profesor   asistente  de  la Facultad  de  Medicina:  10  de  Octubre.  ISCMH.

   

***** Especialista  de  Segundo  Grado  en  Farmacología. Profesor  auxiliar  de  la       

            Facultad de Medicina: 10 de Octubre. ISCMH.

Especialidad: Medicina interna

Correo electrónico: fmdoct@infomed.sld.cu

 

Resumen

 

Introducción

 

Objetivos

 

Desarrollo

 

Conclusiones

 

Recomendaciones

 

Bibliografía

 

 

 

 

RESUMEN

 La hipercalcemia es el trastorno metabólico más común de los relacionados con las enfermedades neoplásicas, el cual es potencialmente mortal. Ocurre en un porcentaje estimado del 10% a 20% de todas las personas con cáncer. Están asociados con mayor frecuencia a la hipercalcemia los tumores sólidos como los del seno, pulmón, al igual que algunas malignidades hematológicas, en particular mielomatosis múltiple. Aunque un diagnóstico temprano seguido de hidratación y tratamiento con agentes que disminuyen las concentraciones de calcio sérico (fármacos hipocalcémicos) puede producir mejorías sintomáticas en el espacio de unos días, el diagnóstico puede complicarse debido a que los síntomas pueden ser insidiosos al comienzo y pueden confundirse con los de muchas enfermedades malignas y no malignas. Deberá enfatizarse que el diagnóstico e intervenciones oportunas no sólo pueden salvar vidas a corto plazo, sino que también pueden aumentar la contribución del paciente a apegarse y cumplir con el tratamiento primario y de apoyo y pueden mejorar la calidad de vida.

 

 

 

Palabras claves: Hipercalcemia tumoral/ Incidencias/ Diagnóstico/ Evaluación/ Manejo.

 

 

INTRODUCCION

 El término cáncer se aplica a una variedad de enfermedades que se caracterizan por el crecimiento desenfrenado de células anormales. Esta enfermedad causa la muerte al destruir los órganos sanos mediante extensión directa y diseminación hasta regiones lejanas a través de la sangre, la linfa o superficies serosas. El comportamiento clínico anormal de las células cancerosas suele reflejarse en aberraciones biológicas como las mutaciones genéticas, las translocaciones cromosómicas, expresión de características ontológicas discordantes y secreción desproporcionada de hormonas y enzimas, las cuales traen repercusión local o sistémica constituyendo este último caso, los llamados síndromes paraneoplásicos.1

  Los síndromes paraneoplásicos representan una constelación de síntomas y signos que son consecuencias de los efectos distantes que tiene el tumor en los diferentes sistemas del organismo. Estos signos y síntomas “ distantes ” son el resultado de la producción  y liberación de hormonas ectópicas o factores de crecimiento, el desarrollo de autoinmunidad o de otros factores aún desconocidos. En general, los síndromes paraneoplásicos, con excepción de la caquexia son raros. 1 

 Estos síndromes paraneoplásicos  se manifiestan a nivel de los distintos aparatos y sistemas con predominio de la sintomatología en uno o varios de ellos. La hipercalcemia tumoral constituye el más común de los síndromes paraneoplásicos endocrinos y humoral. Este síndrome fue descrito por Fuller Albright en 1941 en un paciente con hipernefroma y con una única metástasis ósea. 1,2

  Se trata de una entidad con una incidencia de 15-20 casos por cada 100 000 personas y que se presenta en un10-20% de todos los pacientes con cáncer y a su vez  constituye el 54% de las causas de hipercalcemia. Se caracteriza por la producción de moléculas relacionadas con el tumor que elevan la concentración de Calcio sérico, alterando el metabolismo del Calcio en el hueso, riñones y aparato gastrointestinal. Muchos cánceres coexisten con este síndrome. Teniendo diferentes grados de riesgos en dependencia del tipo de cáncer y la severidad de la hipercalcemia. 1,2

 Debido a que muchas veces esta entidad escapa al diagnóstico, no siendo correlacionada con ella la sintomatología del paciente, así como que en ocasiones se diagnostica de forma  casual y/o tardía,  imponiéndose un manejo terapéutico demorado e incluso inadecuado, lo cual agrava aún más al paciente y teniendo en cuenta la incidencia que cobra dentro de los pacientes con cáncer, es que nos motivamos a realizar una revisión del tema, la cual exponemos a continuación.

 

OBJETIVOS

General:

1-     Analizar el comportamiento y evolución de la Hipercalcemia tumoral en pacientes con cáncer.

Específicos:

1-         Analizar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo  de la Hipercalcemia tumoral.

2-         Dar a conocer la incidencia de esta entidad, así como las principales manifestaciones clínicas y/o repercusión sistémica.

3-         Describir el manejo y la terapéutica medicamentosa específica que se utilizará en los pacientes afectados de Hipercalcemia tumoral.

 

DESARROLLO

 

 

Homeostasis de calcio normal

 El calcio es un componente integral del organismo que tiene importantes efectos sobre numerosos procesos intracelulares y extracelulares, incluyendo la contracción muscular, la conducción nerviosa, la regulación enzimática y la secreción y acción de las hormonas. Tanto las concentraciones intracelulares como las extracelulares de calcio se encuentran estrechamente controladas. El calcio es el principal componente del hueso y es necesario para la mineralización del hueso neoformado. Es un importante cofactor de la activación enzimática o de la formación de complejos en múltiples estadios de la cascada de la coagulación. 1

Influencias hormonales

 La homeostasis del calcio se mantiene mediante dos hormonas: hormona paratiroidea (PTH por sus siglas en inglés) y calcitrol (1,25-dihidroxivitamina D). La PTH regula la concentración del calcio sérico ionizado minuto a minuto. La secreción de PTH es estimulada cuando el calcio ionizado sérico circundante disminuye. La PTH actúa sobre los receptores de células diana periféricas, incrementando la eficacia de la reabsorción tubular renal de calcio. Además, el PTH aumenta la resorción de calcio del hueso mineralizado y estimula la conversión de vitamina D a su forma activa, calcitriol, lo cual posteriormente incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las dosis farmacológicas de calcitonina actúan como un antagónico de la PTH, disminuyendo el calcio sérico y el fósforo, e inhibiendo la resorción ósea. 2,3

Función renal

 Los riñones normales y saludables tienen la capacidad de filtrar cantidades grandes de calcio que son posteriormente recuperadas mediante reabsorción tubular. Los riñones son capaces de aumentar la excreción de calcio casi cinco veces para mantener las concentraciones homeostáticas de calcio sérico. Sin embargo, la hipercalcemia puede ocurrir cuando la concentración de calcio presente en el fluido extracelular agobia los mecanismos compensatorios de los riñones. 3

 Aunque la reabsorción de calcio está conectada con la reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales proximales, ocurre una regulación clara en los túbulos renales distales principalmente bajo la influencia de PTH. Los tumores capaces de producir una sustancia similar a la PTH normal, como el péptido relacionado con la hormona paratiroidea, (vea "Mecanismos de hipercalcemia asociada con el cáncer", abajo) llevan a los túbulos renales a que incrementen la reabsorción de calcio. Bajo estas circunstancias, la hipercalcemia y las concentraciones elevadas de calcio en la orina (hipercalciuria) impiden la reabsorción de sodio y agua, causando poliuria (una "diuresis de calcio") con pérdida subsecuente de volumen de fluido circulante (deshidratación). Como consecuencia de la deshidratación, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen y la reabsorción tubular proximal de calcio y la reabsorción de sodio aumentan lo cual conduce a aumentos ulteriores de concentraciones de calcio sérico. La anorexia, la náusea y el vómito asociados con la concentración del volumen circulante exacerban la deshidratación.3 La inmovilización causada por debilidad y letargia puede exacerbar la resorción de calcio del hueso. Los riñones pueden estar irreversiblemente afectados si la concentración de calcio en el filtrado glomerular excede su solubilidad, resultando en la precipitación de calcio en los túbulos renales (nefrocalcinosis). 2,4

Resorción ósea

 En adultos sanos antes de la mitad de su vida, la formación ósea y la resorción están en equilibrio dinámico,   principalmente a través de la actividad de los osteoblastos (células que forman los huesos) y osteoclastos (células de resorción ósea) Aunque el 99% del calcio corporal total está contenido en los huesos, estos órganos  parecen tener una función menor en el mantenimiento diario de los niveles de calcio del plasma. El intercambio diario entre los huesos y el fluido extracelular es mínimo. 4

Mecanismos de hipercalcemia asociada con el cáncer

 La causa fundamental de hipercalcemia inducida por el cáncer es el aumento de resorción ósea con la movilización de calcio hacia el fluido extracelular y, en segundo plano, la excreción inadecuada de calcio renal. Se han descrito dos tipos de hipercalcemia inducida por el cáncer: hipercalcemia osteolítica y la humoral. La hipercalcemia osteolítica es causada por la destrucción ósea indirecta de un tumor primario o metastásico. La hipercalcemia humoral es mediada por factores circulantes segregados por células malignas sin evidencia de enfermedad ósea. 5,6 Actualmente se piensa que la hipercalcemia es causada por la segregación de factores por células malignas que finalmente ocasionan resorción de calcio óseo, siendo un proceso continuo más que dos extremos separados. 1

 Uno de esos factores es una proteína parecida a la PTH conocida como proteína o péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) la cual ha sido aislada y caracterizada. El PTHrP es una proteína primitiva que parece tener funciones importantes en el transporte de calcio y en la biología del desarrollo. Se codifica en el cromosoma 12,compartiendo una secuencia parcial de aminoácidos y homología de conformación con la PTH normal, siendo homóloga a ella en 8 de los 13 primeros aminoácidos de la porción amino terminal. Se une a los mismos receptores en tejidos diana esqueléticos o renales, y afecta la homeostasis de calcio y de fosfato como lo hace la PTH. 3,4,5 Produce un incremento en la reabsorción tubular de Calcio e incrementa los niveles de AMPc nefrógeno. También estimula la resorción ósea osteoclástica y la alfa-1-hidroxilasa.Este péptido se encuentra de forma fisiológica en cerebro, riñón, paratiroides, piel, aurícula, útero y mama; actuando como un regulador del crecimiento celular, existiendo al parecer un receptor diferente al de la PTH, aunque ejerce su acción a través de este receptor. Aparece elevado en el 80% de los pacientes tumorales hipercalcémicos. Se ha encontrado un aumento de los niveles sanguíneos de PTHrP en pacientes con tumores sólidos, pero no en pacientes con malignidades hematológicas que desarrollan hipercalcemia, pues su acción es poco importante en los tumores líquidos. 2,5

 Los factores de crecimiento circulantes también pueden mediar la hipercalcemia. Entre los mediadores potenciales se encuentran el factor transformador de crecimiento alfa y beta (TGF), la interleuquina-1, los factores de necrosis tumoral alfa y beta (TNF) y la interleuquina-6, factor inhibidor de la leucemia y las prostaglandinas. 4,5,6

 Los TGFs son liberados de forma autocrina por las células cancerosas, el TGF alfa es un potente inductor de la resorción ósea y el beta regula el crecimiento osteoblástico. La interleukina 6 puede jugar un papel como factor de crecimiento autocrino en el mieloma. 4

 Algunas prostaglandinas tienen una potente acción de resorción ósea in vitro, especialmente las de la clase E. Juegan un papel también incierto ya que raramente la hipercalcemia responde al tratamiento con inhibidores de la ciclooxigenasa, aunque pueden jugar un papel en los flares hipercalcémicos del cáncer de mama. Podrían jugar un papel local en la osteolisis. 3,5,6

Factores potenciadores

 La inmovilización está relacionada con un aumento en la resorción de calcio del hueso. 

 La deshidratación, anorexia, la náusea y el vómito que agravan la deshidratación reducen la excreción renal de calcio. 2

 La terapia hormonal (estrógenos, antiestrógenos, andrógenos y progestinas) puede precipitar la hipercalcemia. Los diuréticos tiacídicos aumentan la reabsorción renal de calcio y pueden desencadenar o agravar la hipercalcemia como factores osteoclastos activantes. 4,6

 Las malignidades hematológicas podrían estimular la resorción ósea osteoclástica mediante la producción de citokinas como TNF (alfa y beta) e interlukinas 1 y 6. 3,4

Incidencia de Hipercalcemia según el tipo de cáncer

 La hipercalcemia ocurre con más frecuencia en algunas malignidades (p.ej., cáncer de células escamosas del pulmón, cabeza, cuello y esófago) que en otras. 7 Con cada tipo de enfermedad, la incidencia de hipercalcemia varía considerablemente en series reseñadas. 

 La frecuencia de la hipercalcemia en algunos de los trastornos neoplásicos comúnmente envueltos, se muestra a continuación en la tabla 1 (tomada de datos del National Cancer Institute of Houston).

Tabla 1. Incidencia de Hipercalcemia según el tipo de tumor. 1 

 

Tipo de Tumor                                  

Porcentaje de pacientes que

desarrollan Hipercalcemia

cáncer de pulmón

27.3%

cáncer de mamas

25.7%

Mieloma múltiple

7.3%

cáncer de cabeza y cuello

6.9%

tumor primario desconocido

4.7%

linfoma/leucemia

4.3%

tumor renal

4.3%

cáncer gastrointestinal

4.1%

 

Fuente: National Cancer Institute of Houston.

Manifestaciones de la Hipercalcemia

 La sintomatología variará en intensidad dependiendo de si la forma de comienzo es brusca o insidiosa, y no únicamente del nivel de calcio. Hay poca correlación entre los síntomas de presentación de hipercalcemia y las concentraciones de calcio sérico. El diagnóstico rápido de la hipercalcemia podría resultar complicado, ya que los síntomas no son específicos, y son fácilmente atribuidos a enfermedades crónicas o terminales 1,7, y pueden por lo tanto complicarlo. Sin embargo, la gravedad de los síntomas puede ser, al menos en parte, causada por factores confusos como tratamientos previos del cáncer, interacciones entre la condición de la enfermedad y el fármaco, o patologías asociadas.

 Pocos pacientes experimentan todos los síntomas relacionados con la hipercalcemia (ver la tabla 2 tomada de datos del National Cancer Institute of Houston), y algunos pacientes podrían no experimentar ninguno. Los pacientes con concentraciones corregidas de calcio sérico total superiores a 14 mg/dL (>3.49 mmol/L) son por lo general sintomáticos. 8 Se deberá  enfatizar que las manifestaciones clínicas están muy estrechamente relacionadas con la rapidez del comienzo de la hipercalcemia. Algunos pacientes desarrollan signos y síntomas cuando el calcio se encuentra apenas elevado, mientras que otros con hipercalcemia ya establecida pueden tolerar niveles de calcio sérico mayores de 13 mg/dL (>3.24 mmol/L) con pocos síntomas. Las manifestaciones neuromusculares son por lo general más marcadas entre ancianos que entre individuos jóvenes.

TABLA 2 Frecuencia  de  síntomas  entre  los  pacientes  tratados  de  hipercalcemia   

                Tumoral estratificados por concentraciones corregidas de calcio sérico total.

 

Síntomas

Concentración de calcio sérico

<3.5 mmol/L

>/= 3.5 mmol/L

Síntomas del SNC

41%

80%

Constipación

21%

25%

Indisposición-fatiga

65%

50%

Anorexia

47%

59%

Nausea y/o vómito

22%

30%

Poliuria y/o polidipsia

34%

35%

Dolor

51%

35%

Fuente: National Cancer Institute of Houston.

 Las manifestaciones clínicas pueden ser categorizadas de acuerdo a sistemas y funciones corporales.

Síntomas neurológicos

 Los iones de calcio desempeñan una función principal en la neurotransmisión. Incrementos en los niveles de calcio reducen la excitabilidad neuromuscular, lo que lleva a una hipotonicidad en los músculos tanto lisos como estriados. La gravedad de los síntomas está correlacionada directamente con la magnitud de las concentraciones del calcio sérico ionizado e inversamente con su tasa de cambio. Entre los síntomas neuromusculares se encuentran la debilidad y la disminución de reflejos profundos en los tendones. La fuerza muscular se imposibilita y la capacidad muscular respiratoria puede disminuir. El trastorno del sistema nervioso central se puede manifestar en forma de delirio con síntomas prominentes de cambio de la personalidad, trastornos cognitivos, desorientación, incoherencia al hablar, y comportamiento psicótico como alucinaciones y delirio. La obnubilación es progresiva a medida que las concentraciones de calcio se incrementan y puede progresar hasta convertirse en estupor o coma. 8,9 Los signos neurológicos locales no son comunes, pero se ha documentado que la hipercalcemia aumenta la proteína del líquido cerebroespinal, lo cual se asocia con cefaleas. La cefalea puede empeorarse por el vómito y la deshidratación. 7 Se han visto electroencefalogramas anormales en pacientes con hipercalcemia marcada. 8

Síntomas cardiovasculares

 La hipercalcemia está relacionada con una mayor contractilidad y una mayor irritabilidad miocárdica. Los cambios electrocardiográficos se caracterizan por conducción lenta, incluyendo prolongación del intervalo P-R, ensanchamiento del complejo QRS, acortamiento del intervalo Q-T, los segmentos S-T pueden estar acortados o ausentes, y el limbo proximal de las ondas T puede tener una inclinación abrupta y culminar temprano. La hipercalcemia aumenta la sensibilidad del paciente a los efectos farmacológicos de los glucósidos digitálicos (p. ej., digoxina). Cuando las concentraciones de calcio sérico exceden 16 mg/dL (> 3.99 mmol/L), las ondas T se ensanchan, incrementando el intervalo Q-T como efecto secundario. A medida que aumentan las concentraciones de calcio, pueden desarrollarse bradiarritmias y bloqueo de rama. El bloqueo A-V incompleto o completo puede desarrollarse con concentraciones en el suero alrededor de 18 mg/dL (4.49 mmo/L) y puede progresar hasta convertirse en un bloqueo cardíaco completo, asistolia y paro cardíaco. 10,11

Síntomas gastrointestinales

 Los síntomas gastrointestinales están probablemente relacionados con la acción depresiva de la hipercalcemia en el sistema nervioso autonómico y la hipotonicidad resultante de los músculos lisos. Un aumento de secreción de ácido gástrico a menudo acompaña a la hipercalcemia y puede intensificar las manifestaciones gastrointestinales. La anorexia, la náusea y el vómito aumentan a raíz del aumento en el volumen gástrico residual. El estreñimiento se puede agravar por la deshidratación que acompaña a la hipercalcemia. El dolor abdominal puede progresar hasta convertirse en constipación y puede ser confundido con obstrucción abdominal aguda. 8,10,11

Síntomas renales

 La hipercalcemia causa un defecto tubular reversible en el riñón que da lugar a la pérdida de capacidad de concentración urinaria y poliuria. La disminución en el consumo de fluidos y la poliuria producen síntomas asociados con deshidratación, incluyendo sed, mucosa seca, disminución o ausencia de sudor, turgor precario de la piel y orina concentrada. La reducción de la reabsorción proximal de sodio, magnesio y potasio ocurre como resultado de la depleción de sal y agua causada por deshidratación celular e hipotensión. La insuficiencia renal puede ocurrir como resultado de la disminución del filtrado glomerular, una complicación observada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma. 10

 Aunque la nefrolitiasis y la nefrocalcinosis no están generalmente asociadas con la hipercalcemia de neoplasia maligna, se pueden precipitar cristales de fosfato de calcio en los túbulos renales para formar cálculos renales como consecuencia de una hipercalciuria bien establecida. Cuando esto ocurre, se deberá considerar el hiperparatiroidismo primario coexistente. 9,11

Síntomas óseos

 La hipercalcemia de las neoplasias malignas puede ser el resultado de metástasis osteolíticas o de la resorción ósea humoralmente mediada, causando fracturas, deformidades esqueléticas y dolor. 8,10

EVALUACION DE LA HIPERCALCEMIA

Evaluación de laboratorio

 Los niveles normales del calcio sérico se mantienen dentro de límites restringidos y constantes, aproximadamente 9.0 a 10.3 mg/dL (=  2.25-2.57 mmol/L) en los hombres y 8.9 a 10.2 mg/dL (=  2.22-2.54 mmol/L) en las mujeres. Los síntomas de la hiper o hipocalcemia, se deben a anormalidades en la fracción ionizada de la concentración de calcio plasmático. Sin embargo, muy raras veces los laboratorios analizan de manera rutinaria los niveles de calcio ionizados. El calcio plasmático total se usa para inferir la fracción del calcio ionizada, y usualmente es preciso excepto en los casos donde se presenta hipoalbuminemia. Debido a que la hipoalbuminemia no es rara en los pacientes con cáncer, se hace necesario "corregir" la concentración total de calcio plasmático, por aquel porcentaje de calcio que se hubiese podido medir, si los niveles de albúmina hubiesen estado dentro de los parámetros normales. Los cálculos son los siguientes:

CONCENTRACION TOTAL DE CALCIO, CORREGIDA PARA LOS NIVELES DE ALBUMINA

((albúmina normal - albúmina del paciente) x 0.8) + total de calcio medido por el paciente. este valor calculado es lo suficientemente preciso, excepto en la presencia de niveles elevados de paraproteínas séricas, como en los mielomas múltiples. En este caso, podría ser necesario llevar a cabo medidas de laboratorio de la concentración actual de calcio ionizado. 11,12

 El calcio también se une a las globulinas en la sangre. En contraste con la hipoalbuminemia, la hipogammaglobulinemia tiene relativamente poco efecto en la unión del calcio a la proteína. La concentración de calcio sérico total puede ser corregida para tomar en cuenta los cambios en globulinas de la siguiente manera: la concentración de calcio sérico total varía directamente por 0.16 mg/dL ó 0.04 mmol/L con cada cambio de 1 g/dL en la concentración de globulina. En la práctica clínica, los cambios en las concentraciones de globulina sérica rara vez producen cambios clínicos significativos en la fracción de calcio ionizado. 12

 El equilibrio ácido-base también afecta la interpretación de los valores de calcio sérico. Mientras la acidosis disminuye la porción que está unida a la proteína, (consecuentemente incrementando la fracción de calcio ionizado), la alcalosis incrementa la unión a la proteína. La concentración de calcio sérico total puede ser corregida para tomar en cuenta los cambios en pH de la siguiente manera: la concentración de calcio sérico total varía inversamente en 0.12 mg/dL, 0.06 mEq/L ó 0.03 mmol/L con cada cambio de unidad de 0.1 en pH. En contraste a los cambios en la concentración de albúmina sérica, las alteraciones en el pH de la sangre rara vez producen cambios clínicamente significativos en la fracción de calcio ionizado. 12,13

Estudios de laboratorio:

 Es importante medir la concentración de albúmina y calcio séricos. Hay otros análisis específicos  (como se muestra más abajo) que pueden resultar útiles en algunos casos:

·        Concentraciones de urea, nitrógeno y creatinina en la sangre (evalúan la función renal)

·        Paratohormona inmunoreactiva (iPTH) determinada por Inmunofluorescencia (IF), Radioinmunoanálisis (RIA) o Elisa.

o       la concentración de iPTH aumenta o rara vez permanece normal en la enfermedad hiperparatiroidea; la  iPTH  disminuye  o  no  se  puede  detectar  típicamente en  la hipercalcemia de una malignidad

·        Péptido relacionado con la paratohormona (PTHrP; si se encuentra disponible)

·        La  concentración  de  1,25-dihidroxivitamina  D  sérica en pacientes con malignidades           

      hematológicas

·        Otras concentraciones electrolíticas séricas (fosfato, magnesio) determinadas mediante un ionograma.  13

 Los resultados de laboratorio típicos de la hipercalcemia paraneoplásica son: concentración de PTH normal o baja, concentración de 1,25-dihidroxivitamina D normal o baja, hallazgos de alcalosis metabólica leve y elevación del AMPc urinario. Además de hipercalcemia, existe hipercalciuria, hipofosfatemia e hiperfosfaturia. La PTH se distingue del PTHrP mediante análisis de las terminales carboxi y amino de la PTH. Puede haber elevación de PTHrP en pacientes sin cáncer y calcio séríco normal. 1,13

Evaluación del paciente

 La evaluación primaria debe incluir lo siguiente: 7,8

Anamnesis

·        ¿Con cuánta rapidez se han desarrollado los síntomas?

El comienzo rápido de los síntomas es más típico de la hipercalcemia de una  malignidad  que de la hipercalcemia asociada con hiperparatiroidismo y otras enfermedades

Estado clínico

La decisión de tratar la hipercalcemia

 La decisión de corregir la hipercalcemia clínica, es algo que debe tomarse en cuenta dentro de un contexto de metas terapéuticas determinadas por el paciente, las personas encargadas de su cuidado y el personal médico. El curso natural que sigue la hipercalcemia si se deja sin tratamiento, es algo bien conocido por el personal clínico: al igual que la encefalopatía metabólica o hepática, cuando la hipercalcemia no se somete a tratamiento, esta avanza hasta que se pierde la consciencia y se cae en estado de coma. 11,13

MANEJO DE LA HIPERCALCEMIA

Prevención

 Los individuos que corren el riesgo de desarrollar hipercalcemia pueden ser los primeros en reconocer los síntomas. Los pacientes deberán se asesorados sobre las formas en que la hipercalcemia se manifiesta más frecuentemente y se les deberá proveer de pautas aconsejándoles cuándo buscar intervención profesional. Entre las medidas de prevención se encuentran el asegurar un consumo adecuado de líquidos (3-4 litros [100-140 onzas de líquidos] diarios si no ha sido contraindicado) y el consumo de sal, control de náusea y vómito, animar a los pacientes a que caminen y a que se mantengan generalmente en movimiento, poner atención a episodios febriles y a usar cautelosamente, o eliminar, fármacos que puedan complicar el control. Esto incluye fármacos que inhiben la excreción del calcio urinario o disminuyen el flujo de sangre renal, al igual que los medicamentos que contienen calcio, vitamina D, vitamina A, u otros retinoides. 13,14

 Aunque los intestinos desempeñan una función en la homeostasis normal de calcio, la absorción disminuye por lo general en individuos con hipercalcemia, haciendo innecesaria la restricción de calcio dietético. 13

El manejo de la hipercalcemia

 El tratamiento sintomático de la hipercalcemia se enfoca primero en corregir la deshidratación y a aumentar la excreción de calcio renal, seguido de un tratamiento específico hipocalcémico con agentes que inhiben la resorción ósea (p.ej., calcitonina, bisfosfonatos, nitrato de galio y plicamicina). 13 El tratamiento definitivo es el que trata de manera efectiva la malignidad subyacente a la hipercalcemia. 15 Anteriormente se trataba a la hipercalcemia mediante hidratación agresiva intravenosa isotónica salina seguida de un diurético. Esta expansión de volumen y natriuresis, se lleva a cabo para aumentar la circulación sanguínea renal y optimizar la excreción de calcio. Este enfoque no es muy eficaz en la corrección de la hipercalcemia y puede conllevar complicación por sobrecarga de líquido. Los fluidos intravenosos deben ser administrados para corregir la pérdida de agua ocasionada por la calciuresis y la deshidratación a causa del vómito. La administración de diuréticos deberá ser restringida al balancear la descarga de orina en los pacientes que han sido adecuadamente hidratados. 13

 La magnitud de la hipercalcemia y la severidad de los síntomas, es por lo común la base por la cual se determina si un tratamiento es indicado. El tratamiento hipocalcémico inmediato agresivo se garantiza en los pacientes con calcio sérico total corregido de más de 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L). En los pacientes con concentraciones de calcio sérico total corregidas entre 12 y 14 mg/dL ( 3.0-3.5 mmol/L), las manifestaciones clínicas deberán guiar el tipo de terapia y la urgencia con la que se implementa. 8 La respuesta al tratamiento se indica por medio de la resolución de síntomas atribuibles a la hipercalcemia y por medio de la reducción de concentraciones de calcio sérico y por excreción de calcio urinario y de hidroxiprolina. 11

 Por lo general no se indica el tratamiento agresivo para pacientes con hipercalcemia leve (calcio sérico total corregido <12 mg/dL (< 3.0 mmol/L). Las decisiones claras sobre el tratamiento son problemáticas para pacientes con hipercalcemia leve y síntomas coexistentes del sistema nervioso central, especialmente, para pacientes jóvenes en los que la hipercalcemia es por lo general mejor tolerada. Es muy importante evaluar otras causas de la alteración de la función del sistema nervioso central antes de atribuirla únicamente a la hipercalcemia. 8,14,15

 El tratamiento puede proporcionar una mejoría marcada en los síntomas aflictivos. La poliuria, polidipsia, síntomas del sistema nervioso central, náusea, vómito, y estreñimiento tienen una mayor probabilidad de ser controlados con éxito que la anorexia, malestar y fatiga. El control del dolor puede ser mejorado para algunos pacientes que logran normocalcemia. 11 La terapia efectiva para la disminución de calcio por lo general mejora los síntomas, aumenta la calidad de la vida y puede permitir que los pacientes sean controlados en una situación de atención médica subaguda, ambulatoria o doméstica. 15

 Después de haber logrado la normocalcemia, el calcio sérico deberá ser observado en serie con la frecuencia determinada por la duración anticipada de respuesta en cualquier régimen hipocalcémico en particular.

Hipercalcemia benigna

(calcio sérico total corregido <12 mg/dL (< 3.0 mmol/L))

 La hidratación seguida de observación es una opción la cual debe tomarse en cuenta en pacientes asintomáticos a punto de ser tratados por tumores que tienen la posibilidad de responder a tratamiento antineoplásico (p.ej., linfoma, cáncer del seno, cáncer ovárico, carcinoma de cabeza y cuello y mielomatosis). 6

 En pacientes sintomáticos o cuando se espera que la respuesta del tumor ocurra lentamente, la terapia hipocalcémica deberá ser implementada para controlar los síntomas y estabilizar la condición metabólica de los pacientes. Las intervenciones auxiliares adicionales deberán ser dirigidas al control de la náusea y vómito, alentar movilidad, atención a episodios febriles y uso mínimo de medicamentos sedantes. 6

Hipercalcemia de moderada a grave

(calcio sérico total corregido igual a 12-14 mg/dL ( 3.0-3.5 mmol/L))

 La rehidratación es el primer paso esencial en el tratamiento de hipercalcemia moderada o grave. Aunque menos del 30% de los pacientes logran normocalcemia con hidratación sola, el reabastecimiento de líquido extracelular, la restauración del volumen intravascular y la diuresis salina son fundamentales en la terapia inicial. La rehidratación adecuada puede requerir 3,000 a 6,000 mL de cloruro de sodio 0.9% para una inyección (solución salina normal) en las primeras 24 horas para restaurar el volumen del fluido. La restauración del volumen normal de líquido extracelular incrementará la excreción diaria de calcio urinario en 100 a 300 mg. La mejoría clínica de la condición mental, la náusea y el vómito, se hace aparente por lo general en un lapso de 24 horas para la mayoría de los pacientes; sin embargo, la rehidratación es una intervención temporal. Si no se anticipan terapias citorreductoras (cirugía, radiación o quimioterapia), se tienen que usar agentes hipocalcémicos para lograr el control a largo plazo. 15

 Los diuréticos tiacídicos aumentan la absorción tubular de calcio renal y pueden agravar la hipercalcemia. Por tanto los diuréticos tiacídicos están contraindicados en el paciente con hipercalcemia. Los diuréticos del asa (p. ej., furosemida, bumetanida y ácido etacrínico) inducen la hipercalciuria al inhibir la reabsorción de calcio en la rama ascendente del asa de Henle, pero no deberán ser administrados hasta que se logre la expansión de volumen. De lo contrario, los diuréticos del asa pueden exacerbar la pérdida de fluidos, reduciendo aún más la posibilidad de eliminación de calcio. Debido a que la eliminación de sodio y la de calcio están estrechamente relacionadas durante la diuresis osmótica, los diuréticos del asa reducirán los mecanismos de resorción tubular proximal para obtener calcio, incrementando la excreción de calcio a 400 a 800 mg/día.  8,14

 Dosis moderadas de furosemida, (20-40 mg cada 12 horas,) aumentan la excreción de calcio urinario inducido por soluciones salinas y son útiles en la prevención o control de la sobrecarga de fluido en los pacientes rehidratados adecuadamente. El tratamiento agresivo con furosemida (80-100 mg cada 2-4 horas) es problemático debido a que requiere la administración concurrente de grandes volúmenes de soluciones salinas para prevenir la deshidratación intravascular. 6,13,14 Esto a su vez requiere un monitoreo hemodinámico intensivo para impedir la sobrecarga de volumen y descompensación cardíaca así como mediciones seriales frecuentes de volumen urinario y mediciones de electrólitos para prevenir la hipofosfatemia, hipocaliemia y la hipomagnesemia que ponen la vida en peligro.6,8

Inhibición farmacológica de resorción osteoclástica ósea

 A continuación se describen terapias que pueden inhibir la resorción osteoclástica ósea. La modalidad más usada para este propósito es un bifosfonato (como el pamidronato). El uso de otros agentes, como la calcitonina, mitramicina, o nitrato de galio, es menos común.

Bisfosfonatos

 Los bisfosfonatos son una de las alternativas farmacológicas más eficaces para el control de la hipercalcemia. Se unen a la hidroxiapatita en el hueso calcificado, haciéndolo resistente a la disolución hidrolítica por medio de fosfatasas, inhibiendo de esta manera tanto la resorción ósea normal como la anormal. 16 El tratamiento por bisfosfonatos reduce el número de osteoclastos en sitios en donde hay resorción ósea activa y pueden prevenir expansión osteoclástica al inhibir la diferenciación de sus precursores de macrófagos-monocitos. 8,16

 Los bisfosfonatos tienen efectos variables en otros aspectos de la remodelación ósea tales como la nueva formación de hueso y mineralización. Por ejemplo, el etidronato en dosis clínicamente relevantes (300 – 1,600 mg/por día) inhibe la formación de nuevos huesos y la mineralización. 17 Con el uso prolongado del etidronato, pueden ocurrir osteomalacia y fracturas patológicas. 16,17,18 Por lo contrario, el clodronato, el pamidronato y el alendronato son inhibidores 10, 100 y 1000 veces, más potentes de resorción ósea que el etidronato y son clínicamente útiles en dosis que tienen menor posibilidad de afectar adversamente la nueva formación ósea y la mineralización. 14,15,16,17,18 Los médicos clínicos deberán notar que varios bisfosfonatos pueden ser útiles en el tratamiento de la hipercalcemia de neoplasias malignas; sin embargo, únicamente el etidronato y el pamidronato son los únicos bisfosfonatos que gozan de aprobación a nivel internacional para tratar la Hipercalcemia. 19

 En el tratamiento de la hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido <13.5 mg/dL <3.37 mmol/L) 60 a 90 mg de pamidronato administrados intravenosamente en un período de 2 a 24 horas.19 El comienzo de los efectos del pamidronato aparece en 3 a 4 días, presentando efectos máximos a los 7 a 10 días después de comenzado el tratamiento. La duración del efecto puede persistir por 7 a 30 días. 20 Se recomienda dejar pasar un período de 7 días antes de volver a administrar el pamidronato para poder evaluar la respuesta completa de la dosis inicial. 19 Entre los efectos adversos se encuentran aumento pasajero de la temperatura de pocos grados (1 a 2 grados C) que ocurren típicamente en 24 a 36 horas después de la administración y persisten hasta por 2 días en hasta 20% de los pacientes. Otros bisfosfonatos (excepto el clodronato) también pueden producir aumento pasajero de la temperatura; la incidencia en el aumento de la temperatura, náusea, anorexia, dispepsia y vómito puede incrementarse por la rapidez de la administración. 21,22 Un nuevo ataque de hipofosfatemia e hipomagnesemia puede ocurrir; las anormalidades que ya estaban presentes en los mismos electrólitos pueden agravarse con el tratamiento. El calcio sérico puede caer por debajo de la escala normal, y puede causar hipocalcemia (generalmente asintomática). La insuficiencia renal se ha reportado solamente después de inyección rápida de etidronato y clodronato, pero se deberá evitar una administración rápida con todos los bisfosfonatos. 22 La administración intravenosa de pamidronato ha sido asociada con respuestas de fase aguda, incluyendo recuentos transitoriamente menores de linfocitos periféricos. Se ha informado de reacciones locales (tromboflebitis, eritema y dolor) en el sitio de infusión. 21

 La calcitonina y la plicamicina tienen un efecto hipocalcémico más rápido que los bisfosfonatos; sin embargo, el pamidronato tiene varias ventajas sobre las terapias no basadas en bisfosfonatos. En comparación con la plicamicina, las tasas de respuestas son mayores entre los pacientes tratados con pamidronato. 16 El pamidronato reduce con mayor frecuencia las concentraciones de calcio sérico a índices normocalcémicos que la calcitonina o la plicamicina. 20,22 Además, el efecto hipocalcémico del pamidronato está relacionado con la dosis y se sostiene después de administración repetida y por lo general persiste por períodos más largos que los producidos por terapias a base de calcitonina o plicamicina. 18

 El Pamidronato no tiene los efectos tóxicos renales, hepáticos y de plaquetas asociados con la plicamicina.

Calcitonina

 La calcitonina es un hormona peptídica secretada por células especializadas en la tiroides y paratiroides. Su síntesis y secreción normalmente aumentan en respuesta a las altas concentraciones de calcio ionizado sérico. La calcitonina se opone a los efectos fisiológicos de la hormona paratiroide en la reabsorción del calcio tubular renal y óseo; sin embargo, no se sabe si la calcitonina tiene una función importante en la homeostasis de calcio. No obstante, la calcitonina inhibe rápidamente la reabsorción de calcio y fósforo del hueso y disminuye la reabsorción de calcio renal. La calcitonina que se deriva del salmón es mucho más potente y tiene una duración de actividad más larga que la hormona humana. La dosis inicial se administra a 4 IU/kg de peso corporal por dosis, administrada subcutánea o intramuscularmente cada 12 horas. La dosis y el horario de administración pueden aumentarse de forma escalonada después de 1 ó 2 días a 8 IU/kg cada 12 horas y finalmente a 8 IU/kg cada 6 horas si la respuesta a las dosis bajas no es satisfactoria.

 Desafortunadamente, la taquifilaxia ocurre comúnmente. Con el uso repetido, el efecto hipocalcémico beneficioso de la calcitonina disminuye, inclusive en los límites superiores recomendados de dosis y horarios, de modo que su efecto de reducir el calcio dure por tan sólo algunos días. En aquellos pacientes que responden a la calcitonina al combinarse esta con bisfosfonatos puede acelerar el comienzo y la duración de la respuesta hipocalcémica, debido a la acción rápida de la calcitonina (2-4 horas). 8,20

 La calcitonina es por lo general bien tolerada; entre los efectos adversos se encuentran náusea leve, dolor transitorio abdominal, calambres y rubor cutáneo. La calcitonina es más útil dentro de las primeras 24 a 36 horas de tratamiento de hipercalcemia grave y deberá usarse en conjunto con agentes más potentes pero de acción más lenta. 6,8

Plicamicina

 La plicamicina (también llamada mitramicina) es un inhibidor de la síntesis a nivel del osteoclasto de RNA. Se ha demostrado que inhibe la resorción ósea in vitro y es clínicamente efectiva en la presencia o ausencia de metástasis óseas. El comienzo de la respuesta ocurre dentro de 12 horas después de una sola dosis intravenosa de 25 a 30 microgramos/kg de peso corporal administrada en forma de infusión corta de 30 minutos o más larga. La respuesta máxima, sin embargo, no ocurre sino hasta 48 horas después de la administración y puede persistir por 3 a 7 días o más después de la administración. Se pueden administrar dosis repetidas para mantener el efecto hipocalcémico de la plicamicina pero no deberán ser administradas con una frecuencia mayor de 48 horas para así determinar el efecto máximo de disminución de calcio producido por dosis previas. 8 Dosis múltiples pueden controlar la hipercalcemia por varias semanas, pero generalmente ocurre hipercalcemia de rebote sin tratamiento definitivo contra la malignidad subyacente. 22 Aunque el tratamiento de una sola dosis para hipercalcemia es por lo general bien tolerado, produciendo pocos efectos adversos, se ha informado de disfibrinogenemia, y nefrotoxicidad  después de dosis únicas (20-25 microgramos/kg). La administración intravenosa rápida está asociada con náusea y vómito. Las dosis elevadas y repetidas predisponen a trombocitopenia, un trastorno cualitativo de las plaquetas que puede asociarse con una diátesis de sangrado, aumento pasajero de transaminasas hepáticas, nefrotoxicidad (menos eliminación de creatinina, aumento de creatinina sérica y BUN, deshecho de potasio y proteinuria), hipofosfatemia, un síndrome que se asemeja a la influenza, reacciones dermatológicas y estomatitis. 20

Nitrato de galio

 El nitrato de galio fue desarrollado como agente antineoplásico que por coincidencia demostró producir un efecto hipocalcémico. El nitrato de galio interfiere con una bomba de protones de adenosina dependiente de la trifosfatasa en la membrana osteoclasto. Esto ocasiona un deterioro en la acidificación del osteoclasto y la disolución de la matriz ósea subyacente. Se ha demostrado que el nitrato de galio es superior al etidronato en el porcentaje de pacientes que alcanzan normocalcemia y en la duración de la normocalcemia. Entre las desventajas de su uso se encuentran un horario continuo de infusión intravenosa por 5 días (200 mg/metro cuadrado de la superficie corporal/día) 6 y el potencial de nefrotoxicidad, particularmente cuando se usa concurrentemente con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos (p.ej., aminoglucósidos y anfotericin B) 1

 El nitrato de galio también se ha administrado por inyección subcutánea diaria para prevenir la resorción ósea y mantener la masa ósea en pacientes con mielomatosis. 23

Otras terapias para la hipercalcemia

Glucocorticoides

 Los glucocorticoides tienen eficacia como agentes hipocalcémicos principalmente en tumores que responden a los esteroides (p.ej., linfomas y mieloma) y en pacientes cuya hipercalcemia está asociada con un aumento de síntesis o consumo de vitamina D (sarcoidosis e hipervitaminosis D). Los glucocorticoides aumentan la excreción de calcio urinario e inhiben la absorción gastrointestinal de calcio mediada por vitamina D. Sin embargo, la respuesta es por lo general lenta; pueden transcurrir de 1 a 2 semanas antes de que las concentraciones de calcio sérico disminuyan. La hidrocortisona oral (100-300 mg) o su equivalente glucocorticoide pueden ser administrados diariamente; no obstante, las complicaciones relacionadas con el uso de esteroides por largo tiempo limitan su utilidad inclusive entre pacientes que responden. 24

Fosfato

 El fosfato ofrece un tratamiento crónico oral mínimamente efectivo para la hipercalcemia leve o moderada. Su utilidad es mayor después de la reducción inicial exitosa de calcio sérico con otros agentes y se deberá reservar probablemente para los pacientes que son hipercalcémicos e hipofosfatémicos al mismo tiempo. El tratamiento usual es de 250 a 375 mg por dosis administrada cuatro veces diariamente (1-1.5 g fósforo elemental/día) para minimizar la posibilidad de desarrollar hiperfosfatemia. 8,25 La administración supranormal de fosfato resulta en la disminución de la eliminación de calcio renal y supuestamente disminuye las concentraciones de calcio sérico al precipitar calcio en huesos y tejidos blandos. La precipitación de calcio afuera del esqueleto en los órganos vitales puede tener consecuencias adversas y es especialmente significativa después de la administración intravenosa. La administración intravenosa de fosfato produce un declive rápido en las concentraciones de calcio sérico pero se usa rara vez debido a que existen agentes de antiresorción que son más seguros y eficaces para tratar la hipercalcemia potencialmente mortal (calcitonina y plicamicina). La hipotensión, la oliguria, la insuficiencia del ventrículo izquierdo y muerte repentina pueden ocurrir como resultado de administración intravenosa rápida. Entre las contraindicaciones para el fosfato se encuentran la normofosfatemia, la hiperfosfatemia y la insuficiencia renal. El fosfato oral deberá ser administrado en la menor dosis posible para mantener concentraciones de fósforo menores de 4 mg/dL 1 a 2 horas después de la administración. 25

 El uso de fosfatos está limitado por la tolerancia individual de cada paciente y la toxicidad; de 25% a 50% de los pacientes no puede tolerar los fosfatos orales. 8 La diarrea inducida por los fosfatos orales puede ser inicialmente ventajosa en los pacientes que han experimentado estreñimiento secundario a hipercalcemia; es el efecto adverso que predomina y que limita la dosis para la terapia oral y con frecuencia previene el escalar a dosis mayores de 2 g fosfato neutral por día. 6

Diálisis

 La diálisis es una opción para la hipercalcemia que está complicada por insuficiencia renal.  La diálisis peritoneal con fluido dializado libre de calcio puede eliminar 200 a 2000 mg de calcio en 24 a 48 horas y disminuir la concentración de calcio sérico de 3 a 12 mg/dL (0.7-3 mmol/L). La eliminación de calcio ultrafiltrable puede exceder la de la urea con intercambios de dializado libre de calcio de 2 L cada uno cada 30 minutos. La hemodiálisis es igualmente efectiva. Debido a que se pierden grandes cantidades de fosfato durante la diálisis y la pérdida de fosfato agrava la hipercalcemia, el fosfato sérico inorgánico deberá ser medido después de cada sesión de diálisis y se deberá añadir fosfato al dializado durante el siguiente intercambio de fluido o a la dieta del paciente. Se recomienda, sin embargo, que el reemplazo de fosfato se limite a la restauración de concentraciones de fosfato sérico inorgánico al nivel normal y no arriba de lo normal. 25,26

Inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas

 Los inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas tales como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pueden tener alguna eficacia en el manejo de la hipercalcemia inducida por cáncer. Las prostaglandinas de la serie E median la resorción ósea. A pesar de evidencia experimental, sin embargo, la aspirina y otros fármacos no esteroideos han demostrado sólo tasas modestas de respuesta clínica en el control de la hipercalcemia. Para los pacientes que no responden o que no pueden tolerar otros agentes, se puede administrar aspirina para producir una concentración de salicilato sérico igual a 20 a 30 mg/dL o se pueden administrar 25 mg de indometacina en forma oral cada 6 horas. 19

Cisplatino

 En un estudio cínico realizado en el National Cancer Institute of Houston el calcio sérico se normalizó en una media de 34 (escala: 4 -115) días en nueve de 13 pacientes con varios tumores sólidos administrándoseles cisplatino a 100 mg/metro cuadrado de área de superficie corporal intravenosamente en un período de 24 horas. Los pacientes volvieron a ser tratados con una frecuencia de hasta cada 7 días, si así se estimaba necesario, para mantener concentraciones de calcio sérico menores de 11.5 mg/dL (< 2.87 mmol/L). Cuatro de siete pacientes respondieron al tratamiento repetido. Los que respondieron lograron una diferencia estadísticamente significativa en los niveles de calcio sérico de la línea de referencia en el décimo día después del tratamiento, lo cual continuó de allí en adelante. Las medidas en serie del tumor revelaron que la respuesta hipocalcémica no tuvo correlación con la reducción del tumor; no hubo respuesta antitumoral que se pudiera detectar en ninguna enfermedad medible o evaluable. 26

 El manejo farmacológico en el futuro es probable que combine inhibidores osteoclásticos con terapia citotóxica o endocrina. 8

Educación para el paciente y la familia

 La hipercalcemia compromete la calidad de vida y puede ser mortal si no se reconoce y se trata a tiempo. A los individuos que corren el riesgo de padecerla y a las personas a cargo de su cuidado se les deberá hacer saber que esta es una posible complicación de su enfermedad. Los pacientes y sus parejas deberán ser asesorados en cuanto al tipo de síntomas que pueden ocurrir, las medidas de prevención, los factores agravantes y cuándo buscar asistencia médica. 8 Se les debe enseñar medidas para disminuir los síntomas de hipercalcemia como, por ejemplo, el mantenimiento de la movilidad y el asegurar una hidratación adecuada.

Apoyo terapéutico

 A pesar del desarrollo alentador en el manejo farmacológico, las implicaciones pronósticas relacionadas con la hipercalcemia siguen siendo relativamente precarias. Sólo de los pacientes para quienes es posible una terapia anticáncer eficaz se puede esperar que experimenten una supervivencia más larga. 6,26

 Es necesario prevenir o reconocer y controlar los efectos adversos de la terapia. El exceso de líquidos y el desequilibrio electrolítico pueden ocurrir durante la terapia inicial. Las concentraciones de sodio, potasio, calcio, fosfato y magnesio séricos pueden disminuir marcadamente. Los niveles electrolíticos deberán observarse por lo menos diariamente, y los signos clínicos y síntomas deberán evaluarse por lo menos cada 4 horas al implantar tratamientos de hidratación o de fármacos hipocalcémicos específicos. 6,8,25

 El control de los síntomas de hipercalcemia es crucial. La prevención de lesiones accidentales o infligidas por el mismo paciente como consecuencia de un estado mental alterado, es una prioridad durante el control agudo. Hasta que no disminuya el calcio sérico, podrán ser necesarias intervenciones farmacológicas adicionales para controlar la náusea, vómitos y estreñimiento. 26

 Se debe evaluar toda exacerbación aguda y severa o desarrollo de nuevos dolores de los huesos en busca de fracturas patológicas. Muchas instituciones de atención médica establecen medidas de precaución de fracturas en los pacientes con enfermedad metastásica de los huesos. Entre éstas se encuentran el manejo delicado al mover o trasladar a los pacientes y estrategias para la prevención de caídas. Se recomienda que se hagan ejercicios con pesas, así como ejercicios físicos de movilidad máxima. 26

 El apoyo terapéutico en las etapas terminales probablemente consistirá en medidas de alivio tanto para el paciente como para aquellos que le cuidan. Los cambios mentales y de comportamiento pueden ser especialmente perturbantes para los miembros de la familia. 6

Manejo Psicosocial

 Se establece un sistema de manejo que sirva de apoyo ante el delirio, la agitación y los cambios mentales de los pacientes con hipercalcemia. El tratamiento principal de la hipercalcemia o su etiología subyacente eventualmente conducirán a la resolución de los cambios del estado mental en la mayoría de estos pacientes. Algunos pacientes van a presentarse con cambios en el estado mental clínicamente importantes y perturbadores, agitación o delirio los cuales requieren de control. La experiencia cínica avala el uso de los medicamentos neurolépticos tales como el haloperidol (0.5-5.0 mg administrado intravenosamente u oralmente de dos a cuatro veces al día) solos o en combinación con benzodiacepinas (p. ej., 0.5-2.0 mg de Diazepam o Lorazepam administrado intravenosamente u oralmente de dos a cuatro veces al día) son eficaces en el control de la agitación y la confusión; esto aumenta la tranquilidad del paciente y de la familia y permite que se establezcan terapias primarias con mayor facilidad. El uso de benzodiacepinas en estas situaciones deberá reservarse para los casos en los que la meta principal de la intervención es la sedación y no la mejoría del estado mental.  25

 La relación entre el estado mental y los niveles del calcio sérico es variable. Algunos pacientes no manifestarán ninguna mejora en el estado mental hasta algunos días, una semana o más, después de que los niveles de calcio sérico estén en el rango normal; otros mostrarán mejoría, antes que los valores de laboratorio se nivelen. 25

 Muchas veces, el letargo es un síntoma de presentación de la hipercalcemia. Tales pacientes son percibidos erróneamente como deprimidos por miembros de la familia (y por el personal médico en algunas ocasiones) antes de que la etiología real de los cambios en el estado mental se llegue a conocer. El diagnóstico diferencial es por lo general directo en cuanto a que muchos de estos pacientes carecerán de los síntomas cognitivos o ideacionales de un trastorno del estado de ánimo (desesperación, impotencia, anhedonia, sentimientos de culpa, inutilidad o pensamientos de suicidio) y en cambio tendrán una apariencia principalmente letárgica y apática, mientras que los exámenes formales del estado mental revelarán deficiencias cognitivas. Esta es una decisión importante a tomar ya que la introducción de drogas antidepresivas durante un episodio orgánico confuso, puede empeorar el estado de confusión. 8,26

 Para resumir en forma de pautas el manejo de los pacientes con Hipercalcemia tumoral, ofrecemos el siguiente esquema de tratamiento:

1. Corregir la deshidratación debida a calciuresis y vómitos con hidratación por
medio de solución salina isotónica.

2. Prevenir o manejar el exceso de líquidos con aproximadamente 20 ó 40
miligramos de un diurético como la furosemida cada 12 horas.

3. Tratar la hipercalcemia con uno de estos agentes:

4. Ofrecer educación para el paciente y su familia

Señales y síntomas de hipercalcemia que se deben mencionar al proveedor de atención médica:

- Medidas preventivas

5. Ofrecer apoyo terapéutico

6. Manejo de los cambios en el estado mental:

 

Pronóstico

 La hipercalcemia por lo general se desarrolla como una complicación tardía de la malignidad; su aparición tiene un significado pronóstico grave. Todavía no está claro, sin embargo, si la muerte está relacionada con una crisis hipercalcémica (hipercalcemia no controlada o recurrente progresiva) o con enfermedad avanzada. En la actualidad los agentes hipocalcémicos disponibles tienen poco efecto en la disminución de las tasas de mortalidad entre los pacientes con hipercalcemia de neoplasia maligna. Aunque existe desacuerdo entre los investigadores que han evaluado la supervivencia entre pacientes con hipercalcemia relacionada con cáncer, se ha observado que el 50% de los pacientes con hipercalcemia mueren en un lapso de 1 mes y el 75% en un lapso de 3 meses después de empezado el tratamiento hipocalcémico. 10,11 Se ha encontrado que los pacientes con hipercalcemia que respondieron al tratamiento antineoplásico específico presentaron una ventaja en la supervivencia ligeramente mayor sobre los que no respondieron. Entre otras variables pronósticas que muestran una correlación con una mejor duración de supervivencia, se encuentran la concentración de albúmina sérica (correlación directa), concentraciones de calcio sérico después de tratamiento (correlación inversa), y la edad (correlación inversa). 15,26

 

CONCLUSIONES

1-     La Hipercalcemia tumoral es un síndrome paraneoplásico que se presenta en el 10 – 20% de todos los pacientes con cáncer y constituye el 54% de todas las causas de hipercalcemia.

2-     En su génesis están involucrados diversos mecanismos entre ellos el aumento de la resorción ósea con movilización de calcio al espacio extracelular; la excreción inadecuada  de calcio renal y la segregación de factores por células malignas tales como: el péptido relacionado con la paratohormona (PTHrP), factores de crecimiento alfa y beta, factor de necrosis tumoral e interleukinas, los que finalmente ocasionan resorción de calcio óseo.

3-     Este síndrome aparece con más frecuencia en algunas neoplasias, entre ellas, el carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de mamas y mieloma múltiple.

4-     La sintomatología varía en intensidad, no guardando relación con las concentraciones de calcio sérico y manifestándose fundamentalmente con síntomas del SNC, constipación, fatiga, anorexia, vómitos, poliuria, polidipsia y dolor.

5-     El manejo de los pacientes con hipercalcemia tumoral se basa en la prevención de la enfermedad y un tratamiento sintomático que tiene como pilares la corrección de la deshidratación y el aumento de la excreción de calcio renal, seguido  de una terapéutica medicamentosa cuyo fin es disminuir los niveles de calcio sérico.

6-     La hipercalcemia por lo general se desarrolla como una complicación tardía de la malignidad y su aparición tiene un significado pronóstico grave.

 

 

RECOMENDACIONES

§         Recomendamos continuar el estudio de este tema por la importancia capital que reviste, así como tener en cuenta por parte del personal médico que la Hipercalcemia tumoral es una entidad que aparece con notable frecuencia dentro de los pacientes con cáncer, lo cual ayudaría a un diagnóstico y tratamiento eficaz,  además de oportuno.

§         Recomendamos determinar las concentraciones de calcio ionizado en los pacientes con cáncer pues nos da una medida de los niveles sanguíneos de este electrolito y la probable o no repercusión clínica de su aumento.

§         Recomendamos que se lleve a cabo un entrenamiento adecuado al personal médico, de enfermería y paramédico para enfrentarse al manejo de un paciente con Hipercalcemia tumoral.  

 

 

 

 

 

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