INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS DE LA HABANA

 

 

FACULTAD DE MEDICINA 10 DE OCTUBRE

 

 

 

 

TEMÁTICA: Enfermedades crónicas transmisibles

 

 

 

TITULO: HEPATITIS C: aún no-A no-B?

 

 

 

AUTOR: Noel Lorenzo Villalba*

               María Elena Simancas Montoto*

               Evaristo Manuel García Alonso*

               Guillermo Toledo Sotomayor**

 

 

TUTOR: Dr. Fernando Verdecia Fernández***

 

 

 

*   Estudiante de 5to Año de Medicina Facultad 10 de Octubre

**  Estudiante de 5to Año de Medicina Facultad 10 de Octubre

*** Especialista de Segundo Grado en Administración de Salud. Profesor titular del ISCMH. Doctor en Ciencias.

 

 

Especialidad: Medina interna

 

Correo electrónico: fmdoct@infomed.sld.cu

 

Resumen

 

Introducción

 

Objetivos

 

Desarrollo

 

Conclusiones

 

Bibliografía

 

Anexos

 

RESUMEN

 

La hepatitis C constituye una entidad frecuente en nuestro país. La infección es causada por un virus ARN de naturaleza compleja que determina su patogenicidad pero que al mismo tiempo desencadenan mecanismos inmunológicos en el organismo que constituyen la base del diagnóstico serológico de la infección. La enfermedad puede cursar de forma asintomática  hasta estadíos avanzados de la misma cuando aparecen lesiones hepáticas irreversibles. El diagnóstico de la enfermedad se basa en la identificación de las  partículas virales o los anticuerpos producidos en respuesta a la infección ya que el patrón obtenido por biopsia hepática y las alteraciones de las aminotransferasas no son patonogmónicas de la enfermedad. El tratamiento de elección se basa en el uso combinado de Interferón alfa y Ribavirina aunque el éxito del mismo dependerá de la carga viral, genotipo infectante, edad del paciente, grado de lesión hepática previa y factores asociados.

 

Palabras claves: hepatitis C, Elisa, Riba, interferón.

 

 

 

INTRODUCCIÓN

 

Las hepatitis virales constituyen un problema de salud en el mundo. 1,2,3 Las mismas son enfermedades inflamatorias del hígado, clasificándose las agudas en infecciosas y no infecciosas. 3,4

 

Las hepatitis virales agudas son producidas por virus hepatotropos denominados virus A, B, C, D, E, G, GBA, GBB y GBC, pero existen otros virus que afectan al hígado sin tener un tropismo específico para la glándula; aquí se encuentran el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, los virus de la rubéola y la parotiditis, Arbovirus como el de la fiebre amarilla, entre otros. 5 Dentro de las etiologías infecciosas existen bacterias como el neumococo, bacilo tuberculoso, Salmonella tiphy y parasitarias como la Entamoeba histolítica, Toxoplasma gondii, así como helmintos y dentro de éstos el Toxocara y el Ascaris lumbricoide. Otras causas de hepatitis son las de etiología no infecciosa tales como la hepatitis producidas por agentes tóxicos como el alcohol y drogas, así como las producidas por agentes físicos. 1,2,3,4,5,6

 

Nuestro  estudio se limita sólo a las hepatitis virales causadas por virus C(VHC) por tratarse de un tipo de hepatitis asintomática o con síntomas muy leves, incluso con un 75% de formas anictéricas. 1,3,5,6,7 Además es una hepatitis relativamente frecuente, que muchas veces escapa al diagnóstico, detectándose en estadíos muy avanzados y con lesiones hepáticas ya establecidas. 1,8,9,10,11,12

 

El virus de la hepatitis C fue identificado en 1989 y hasta este momento estuvo incluido en el grupo de virus de la llamada hepatitis no-A no-B. Hasta el momento actual todos los esfuerzos por visualizar el virus al microscopio electrónico han sido infructuosos, siendo solamente identificado por técnicas de biología molecular. 1,2,3

 

Este virus pertenece a la familia de los Arbovirus y se asemeja a los Flavivirus. Este es un virus de RNA cuyo genoma tiene 7 regiones, 2 estructurales y 5 no estructurales, siendo además muy inestable, mutante, cambiando su secuencia genética y burlándose de la defensa inmunológica. 11,13,14,15  Existen variedades occidentales en Norteamérica y Europa, y variedades orientales en Japón. 16,17

 

 

OBJETIVOS

 

 

GENERAL

 

  1. Analizar las principales características de la infección causada por el virus de hepatitis C

 

 

ESPECIFICOS

 

  1. Analizar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad.

 

  1. Dar a conocer las principales manifestaciones clínicas y exámenes complementarios  para el diagnóstico de la entidad.

 

  1. Describir la terapéutica medicamentosa específica que se utiliza en estos pacientes.

 

 

 

DESARROLLO

 

 

1. Epidemiología

 

La HNANB fue la entidad causante de dos de cada tres casos de hepatitis postransfusional hasta que- debido a la disminución de los casos por el VHB, gracias  a la instauración del pesquisaje del antígeno de superficie de la hepatitis B en los donantes de sangre- aumentó hasta representar más del 90% de los casos de hepatitis asociados a transfusiones. Se ha estimado que antes de que se estableciera el pesquisaje de las transfusiones de sangre para la detección de anticuerpos contra el VHC, hasta el 10% de las transfusiones resultaban en HNANB. Está reportado que del 1 al 4% de los receptores de sangre en los Estados Unidos antes de 1991 desarrollaban un HNANB18 y un alto por ciento de los mismos morían eventualmente por disfunciones hepáticas.19 Estas cifras eran aún más alarmantes para otros países como Japón, donde se calcula que alrededor del 16%  de los pacientes transfundidos adquirían esta afección. 20

 

Por otra parte se ha documentado bien que el VHC es el responsable de más del 95% de los casos de las antiguamente llamadas HNANB post-transfusional y constituye la principal causa de HNANB post-transfusional en todo el mundo. Uno de los aspectos que favorecen la transmisión mediante las donaciones de sangre es que la mayor parte de los donantes que transmiten el VHC se consideran saludables; es decir, no presentan signos de hepatopatías y, por lo tanto, se consideran aptos para donar sangre.

 

Las mayores tasas de prevalencia en el mundo la tienen los hemofílicos, los adictos a drogas intravenosas, los pacientes en hemodiálisis y otros con tratamientos que requieren de frecuentes transfusiones o manipulación parenteral. Sin embargo, se ha podido confirmar que entre un 33 y 45% de los casos de infección por VHC no presentan antecedentes de riesgo parenteral21, además, tanto la vía sexual como la perinatal, han sido descartadas como vías eficientes de transmisión de la infección.22

 

 

1.1  Comportamiento de la Hepatitis C en Cuba

En nuestro país se realizaron los primeros estudios de seroprevalencia de Hepatitis C entre 1991 y 1992, obteniéndose el primer kit cubano de Hepatitis C en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología(CIGB), que se corresponde con técnicas de ELISA de segunda generación. Posteriormente el Centro de Inmunoensayo produjo una nueva determinación adaptada al Sistema UltraMicroanalítico, SUMA. 23

A partir de 1995 se extendió a todo el país la pesquisa de sangre con el AcHVC que ya se realizaba desde 1994 en la evaluación inicial en los bancos de sangre de Ciudad de la Habana.  Esto constituyó un logro muy importante, pues nuestro país no podría importar estos kits por su alto costo y el monopolio de su distribución. A finales del año 1998 se introdujo el diagnóstico del AcHVC de tercera generación con una sensibilidad de 99,8% y especificidad de un 99,4%.23

En el caso de la producción de hemoderivados se utilizan procederes de inactivación viral y además se realizan controles de estos productos, garantizando que los mismos no sean capaces de transmitir la Hepatitis C. El genotipo que circula en Cuba es el 1b, uno de los más patogénicos.23

La definición para los casos de Hepatitis C aguda en nuestro país se realizó desde 1994, debiéndose notificar por el sistema de EDO aquellos casos con el marcador de Hepatitis C positivo y cuadro clínico de hepatitis viral aguda con elevación de las cifras de transaminasas dos y media veces de las normales, o con un hallazgo histológico compatible con hepatitis viral aguda. No deben notificarse por este sistema las personas con AcHVC positivas solamente23. Como podrá apreciarse la incidencia de la enfermedad se ha ido elevando progresivamente, como era de esperar(Tabla 1).24  En los años siguientes las tasas se han comportado de la siguiente forma: 1998 y 1999,  1,6  constatándose un ligero descenso en el 2000 alcanzado una tasa de 1.4.

Desde 1995 se incorporó a los registros estadísticos de la salud la vigilancia de la Infección por Hepatitis C, conjuntamente con la B; en ella se contemplan los donantes de sangre en primer lugar, los donantes especiales por plasmaféresis, y los pacientes en hemodiálisis. Estos casos, aunque estén infectados, no presentan manifestaciones clínicas de la enfermedad.23

El diagnóstico de Hepatitis C se ha indicado para lo siguiente23:

- Seguimiento clínico de los donantes positivos.

- Casos graves de Hepatitis Viral.

- Enfermos con Hepatitis Viral aguda con antecedente de exposición parenteral en los últimos 6 meses.

- Vigilancia periódica de los pacientes en hemodiálisis y con enfermedades hematológicas.

La prevalencia en los donantes de sangre por provincias es variable. Las mayores se corresponden a Ciudad de la Habana y Guantánamo con 1,2% respectivamente y Matanzas con 1%. También se ha identificado que dentro de la Ciudad de la Habana el Banco de Sangre que continuamente tiene cifras superiores a la media provincial es el de Diez de Octubre. En el país, la prevalencia anual en donantes de sangre se muestra en la Tabla 2. En los donantes de sangre positivos el elemento de riesgo más frecuente ha sido las intervenciones quirúrgicas.

La prevalencia en los servicios de hemodiálisis es elevada alrededor de un 40%. También se ha detectado asociado al virus de la hepatitis B en estos pacientes, aunque la prevalencia es inferior y está establecida la vacunación. El riesgo de infección se ha visto más asociado al mayor tiempo de permanencia en hemodiálisis que a las transfusiones de sangre23.

Un grupo en el que se ha detectado también una alta prevalencia son los pacientes con enfermedades hematológicas, hemofílicos, y con hemopatías malignas. En estudios de prevalencia en 254 pacientes Oncopediátricos menores de 16 años estudiados entre 1992 y 1996 se encontró una prevalencia de 6,7%. 23

En algunos estudios realizados en donantes de sangre positivos se ha encontrado que el 1% ya presenta Cirrosis cuando han sido estudiados, el 30% Hepatitis Crónica, y el 11% lesiones mínimas, y de donantes con lesiones histológicas en su gran mayoría no tenían elevación de las ALT, incluyendo el caso con cirrosis hepática23,25. Por tanto se recomienda que todas las personas con este marcador positivo sean estudiadas en los servicios de Gastroenterología y allí se le indique la biopsia hepática.

Se han realizado numerosos estudios terapéuticos con la utilización del Interferón alfa Recombinante, con una buena respuesta en el 40% de los casos. La mejoría histológica alcanzó un porcentaje superior en aquellos en que se asoció la Ribavirina al Interferón.23

En 1998 se incorporaron las orientaciones sobre esta enfermedad en la Carpeta Metodológica de Salud 26,27. En ella las principales medidas de control establecidas son:

- Prohibición permanente para donar sangre a toda persona con AcHVC+.

- Utilización de las cuchillas de afeitar, cepillos de diente y otros con carácter estrictamente personal.

- Adecuada esterilización de instrumental médico, jeringuillas, agujas, etc.

- Recomendación de la utilización de condón a personas infectadas para proteger a sus parejas sexuales.

- Remisión de todos los pacientes infectados a los Servicios de Gastroenterología..

 

2. Vías de transmisión y prevención

Transfusiones y transplantes

Actualmente, el VHC se transmite raramente por transfusiones de sangre. Durante 1985-1990, los casos de Hepatitis no-A no-B asociados con transfusiones disminuyeron en más de un 50% gracias a las políticas de pesquisaje que excluían a los donantes con VIH y con sospecha de marcadores para Hepatitis no-A no-B. 3,5,28

Los transplantes de órganos que no han sido pesquisados también representan un alto riesgo de transmisión de VHC. Estudios limitados de receptores de tejidos transplantados han implicado la transmisión de VHC sólo de tejido óseo no irradiado de donantes sin pesquisar. Al igual que con los donantes de sangre, el uso de órganos y tejidos negativos al VHC ha eliminado virtualmente los riesgos de la transmisión de VHC a través de los transplantes.5,28

Uso de drogas inyectables

Aunque el número de casos de Hepatitis C aguda entre usuarios de drogas inyectables ha disminuido dramáticamente desde 1989, tanto la incidencia como la prevalencia permanecen altas en este grupo. En los Estados Unidos, este grupo acumula la mayor parte de la transmisión de VHC. Muchas personas con infección crónica podrían haber adquirido la infección 20 ó 30 años antes como resultado de inyectarse drogas de forma limitada u ocasional. El uso de drogas inyectables conduce a la transmisión del VHC de una forma similar que a la de otros patógenos transmitidos por la sangre (por ejemplo, por el uso compartido de jeringuillas o a través de la contaminación durante la preparación de la droga). Sin embargo, la infección por VHC se adquiere más rápidamente después de comenzar a inyectarse drogas que otras infecciones virales (por ejemplo, VHB y VIH) y las tasas de infección por VHC son cuatro veces superior que las de infección por VIH. Esto se debe quizá a una prevalencia más alta de infección por VHC entre usuarios de drogas inyectables, lo cual conduce a una mayor probabilidad de exposición a personas infectadas.3,5,28

Exposición nosocomial y ocupacional

La transmisión nosocomial es posible si las técnicas de control de infección o los procedimientos de desinfección son inadecuadas y los equipos contaminados se comparten entre los pacientes. La prevalencia de anticuerpos positivos al VHC entre pacientes hemodialisados es como promedio un 10%, con algunos centros reportando tasas de más de 60%. Tanto los estudios de prevalencia como de incidencia han documentado una asociación entre la positividad al VHC y el incremento de los años de diálisis. Estos estudios, así como las investigaciones de brotes asociados con diálisis indican que la transmisión de VHC pudiera ocurrir entre estos pacientes debido a una implementación incorrecta de las prácticas de control de infección, específicamente compartir las vías de medicación y suministro. 3,5,28

El riesgo de transmisión de VHC de un trabajador de la salud infectado a pacientes parece ser muy bajo. Existe un informe publicado de tal transmisión durante la realización de procedimientos invasivos de prono-exposición29. Aunque otros factores como títulos de anticuerpos podrían estar relacionados con la transmisión del VHC, actualmente no existen métodos que permitan determinar la infectividad, ni existen datos para determinar la concentración de virus requerida para su transmisión.28

Exposición percutánea

En algunos países las infecciones por VHC han estado asociadas con prácticas médicas folclóricas, tatuajes, aretes y barberías comerciales. En los Estados Unidos, por ejemplo, no se ha reportado asociación entre la infección y estos tipos de exposición.5,28

Actividad sexual

Aunque se han encontrado inconsistencias considerables entre los estudios existentes, los datos indican que la transmisión sexual del VHC ocurre, pero que su transmisión por esa vía es ineficiente. Se necesitan más datos para determinar los riesgos y factores relacionados con la transmisión del VHC entre parejas sexuales de larga duración y entre personas con prácticas sexuales de alto riesgo, incluyendo cuando otras ETS promueven la transmisión del VHC por influenciar la carga viral o la modificación de las barreras mucosas. 3,5,28,30

Contactos familiares

Estudios de caso-control en los Estados Unidos también han reportado una asociación entre contactos familiares no sexuales y la Hepatitis C adquirida. El mecanismo aparente de transmisión es por exposición percutánea o permucosa directa o inaparente a sangre infectada o fluidos corporales con sangre. 31,32

Perinatal

La tasa promedio de infección por VHC entre recién nacidos de madres positivas al VHC y negativas al VIH es de 5% y 6% (rango: 0%-25%), basado en la detección de anticuerpos al VHC y ARN de VHC, respectivamente. El promedio de la tasa de infección de recién nacidos de madres coinfectadas por VHC y VIH es más alto: 14% (rango: 5%-36%) y 17%, basado en la detección de anticuerpos al VHC y ARN VHC, respectivamente. El único factor consistentemente encontrado para ser asociado con la transmisión ha sido la presencia de ARN de VHC en la madre en el momento del nacimiento. 4,28,33,34

Los datos en relación con la vía de nacimiento y la transmisión son limitados, y hasta ahora no se indican diferencias entre los nacidos por vía vaginal y los nacidos por cesárea. La transmisión del VHC a través de la lactancia materna no ha sido documentada. 34

Asociaciones controvertidas entre diferentes factores y el VHC

Embarazo y VHC

Un número de estudios que están disponibles examinan el riesgo de transmisión vertical. En general, en madres negativas al VHC que no usan drogas, el riesgo de transmisión es menor del 18%. Algunos estudios sugieren que la transmisión positiva a recién nacidos requiere de altos niveles de ARN de VHC, por encima de 1 millón de copias/ml. Al parecer, las madres negativas al ARN de VHC no transmiten el virus, mientras que es más probable que lo transmitan las positivas al VIH. 33

Lactancia materna y VHC

Hasta la fecha, no hay reporte de casos con evidencias concluyentes de que la lactancia materna pueda transmitir el VHC. Lin et al  midió ARN de VHC en muestras de calostro y aunque los niveles eran bajos. 33

 

El desarrollo de una prevención efectiva  contra el VHC estará dado por las posibilidades de desarrollar una vacuna efectiva que prevenga la infección viral. Sin embargo, la información acumulada sobre el virus, así como los primeros intentos por desarrollar una vacuna, han despertado preocupación sobre las posibilidades de obtención. Dicha vacuna podría estar basada según algunos investigadores en lograr una respuesta citotóxica protectora que use regiones más conservadas del virus. Por tanto ante la carencia de métodos de inmunización contra la enfermedad la mejor formula en la prevención de la enfermedad debe basarse en el estudio de la sangre obtenida en donaciones y aquella que se utiliza en la elaboración de hemoderivados, disminución de la transmisión parenteral por uso de agujas, relaciones sexuales y perinatal. 28

 

3. Características del virus de la Hepatitis C

3.1 Taxonomía

Las consideraciones taxonómicas sobre el VHC no sólo son útiles para clasificar este nuevo agente dentro del reino viral sino también para ayudar al entendimiento sobre su estructura genética, mecanismos de replicación, transmisión y patogénesis. La cuestión no resultó tan sencilla. Como se dijo VHC está encuadrado dentro de los Flavivirus patógenos pertenecientes a un grupo de agentes llamados Arbovirus. Este término, desafortunado en este momento, agrupa una variedad de virus muy diferentes cuya característica común es la de ser transmitidos mediante artrópodos pero que, paradójicamente, excluye a otros que genéticamente son muy similares y no son transmitidos por esta vía. Para el VHC no se conoce ningún artrópodo vector y sus infecciones producen enfermedad crónica y en menos casos, una enfermedad aguda autolimitada o inaparente seguida de eliminación del virus y curación. 35

El VHC no ha sido visualizado pero conocemos algo de su tamaño ya que atraviesa filtros con poros de 60 a 70 nm. Tiene aproximadamente 60 nm de diámetro con una envoltura lipoproteica en la que encontramos glicoproteínas específicas insertadas en ella. La nucleocápside es de simetría icosaédrica y encierra 9400 bases alineadas en una única molécula de ARN de polaridad positiva y que circula, según estudios fisicoquímicos, como viriones intactos y nucleocápsides. Su extracción a partir de plasma infeccioso mediante disolventes lipídicos(cloroformo) inactiva el virus indicando que los lípidos son una parte esencial de su estructura presumiblemente de la envoltura. 35,36

Se ha descrito su secuencia completa la cual contiene una única zona de lectura que codifica una poliproteína precursora de 3011 aminoácidos, que posteriormente es fragmentada en diferentes polipéptidos estructurales y funcionales. Igual que los otros Flavivirus, el genoma del VHC(Figura 1) tiene en la posición 5' una región que codifica las proteínas de la partícula viral(proteínas estructurales) y otra hacia el extremo 3' que codifica proteínas enzimáticas(proteínas funcionales que no forman parte de la estructura viral). 35,36,37

REGION 5' NO CODIFICANTE

Más allá del extremo 5' del genoma existe una pequeña secuencia de unas 34 bases que no expresa proteínas(región no codificante, 5'UTR) -Untranslated Region- y que es la zona más conservada(92, 98 % de igualdad) en todos los tipos de virus aislados(Figura 1). Esta homogeneidad de 5'-UTR hace presumir que contiene información de elementos reguladores para la traslación y también para la replicación y empaquetamiento del virus. Casi con certeza las mutaciones a este nivel son letales para el virus y no son toleradas. 38

REGION CODIFICANTE

Esta región se subdivide a su vez en estructural y no estructural

En esta región tenemos los genes C, E1 y E2. El gen C codifica una proteína de unos 191 aa. que forma la nucleocápside y se denomina p22(antígeno c22).  Los genes E1 y E2, este último bautizado inicialmente como NS1, codifican las proteínas de la envoltura viral. El gen E1 es el responsable de una glicoproteína de 192 aa. (antígeno gp33), por su parte el E2 codifica para una glicoproteína de 327 aa. (antígeno gp70), muy variable y que parece ser el blanco de los anticuerpos neutralizantes. 38,39

Contiene los genes NS2, NS3, NS4 y NS5 que como se comentó codifican proteínas funcionales cada una con diferentes cometidos. El VHC no produce ADNs intermediarios de la replicación ni se ha encontrado material genético integrado en el genoma del huésped desconociéndose hasta este momento el mecanismo oncogénico de este virus. 38,39

 

3.2 Replicación viral

El virus C penetra en el hepatocito mediante endocitosis mediada por receptores específicos(Figura 2­). Lo hace por tanto sin dañar la membrana plasmática, igual ocurre cuando abandona la célula. Una vez en el interior del hepatocito, el ARN sale de su estuche protector y el primer paso consiste en desenrollarse y pasar de la situación de ovillo en que estaba empaquetado en el interior de la cápside a una estructura lineal. Para ello se requiere la enzima helicasa. El genoma viral se replica generando primero una cadena de ARN complementaria negativa la cual sirve de molde o templete para formar cadenas positivas. La polimerasa codificada por el propio virus o "ARN polimerasa ARN viral dependiente" resulta indispensable para este proceso de replicación del genoma. Una vez replicado el ARN viral, y sintetizadas las proteínas estructurales, el nuevo virión se ensambla y abandona la célula por exocitosis. 37

 

El virus C se replica a una velocidad formidable, el número de viriones que se generan diariamente en una persona es de miles de millones llegando hasta un billón. Sin embargo, la vida media del virus una vez que abandona el hepatocito y circula en el organismo es relativamente corta, por lo general de horas a pocos días. El hepatocito infectado tiene una vida media de 2 a 3 meses, inferior a la vida media normal de alrededor de un año. 37

 

Si bien el número de viriones circulantes, o carga viral, puede variar mucho de una persona a otra, en una determinada persona crónicamente infectada se estabiliza y mantiene dentro de un margen bastante estrecho. La carga viral va a depender fundamentalmente del número de hepatocitos infectados y la vida media del virión circulante. Ambos factores son influenciados por el sistema inmunológico. 37

 

3.3  Síntesis de proteínas virales

 

El genoma se traduce en los ribosomas de la célula huésped para sintetizar las proteínas virales. Para ello primero se forma una gran poliproteína que contiene alrededor de 3.000 aminoácidos. Esta gran poliproteína, así generada, debe ser cortada en sitios específicos para formar las distintas proteínas individuales tanto estructurales como funcionales. Para ello se utilizan las proteasas, enzimas que cortan las cadenas de aminoácidos en sitios específicos. Algunas de las proteasas utilizadas pertenecen a la célula huésped y están presentes en la célula invadida, pero ciertos sitios de la poliproteína solo pueden ser cortados por una proteasa específica del propio virus, codificada en su genoma. 37

 

3.4 Genotipos y cuasiespecies.

 

La enzima ARN polimerasa viral, responsable de la replicación del genoma, tiene la particularidad de ser poco precisa, de tal manera que con frecuencia comete errores en la transcripción. Por otro lado, carece de mecanismos de autocorrección. Estos hechos determinan la aparición de variantes virales, o sea, de viriones con genomas que muestran diferencias con el virus original en la secuencia de nucleótidos de su ARN. La mayoría de estos nuevos virus imperfectos no tienen posibilidad de subsistir, pero para algunos escogidos, este proceso evolutivo al azar puede ser ventajoso, lo que les permite persistir en forma de cuasiespecies. 39,40

 

Esta tendencia del virus a mutar y formar una gran variedad de subtipos virales se incrementa por la acción del sistema inmunológico o por los medicamentos antivirales que ejercen presión selectiva favoreciendo la aparición de mutantes de escape. Existen regiones del genoma viral que son más propensas a mutar denominadas zonas "hipervariables" y otras regiones que no tienen esta tendencia llamadas "conservadas".(Figura 1).Una de las regiones hipervariables del genoma se encuentra ubicada en la región que codifica la síntesis de proteínas que han de formar parte de la envoltura del virus(Región E2). La envoltura es lo que el virus circulante expone al sistema inmunológico y constituye la estructura viral susceptible de ser reconocida por anticuerpos. Al mutar y cambiar sus características, el virus es capaz de "disfrazarse" y burlar al sistema inmunológico y de esta manera facilitar su perpetuación. 38,39,40

 

Los genotipos muestran entre sí una diferencia grande en la secuencia de nucleótidos que puede llegar hasta el 30 %, muy superior a la que se presenta entre cuasiespecies que son producto de mutaciones que aparecen en períodos cortos de tiempo, durante el lapso que dura la infección en un mismo sujeto infectado, y que sólo se diferencian entre sí por variaciones menores de un 5%. Se han clasificado los genotipos en 6 tipos principales denominados con números del 1 al 6, cada tipo a la vez puede tener algunos subtipos que se denominan con letras en minúscula. Si bien los genotipos se distribuyen en todo el mundo, existen diferencias regionales en su prevalencia lo cual tiene importancia desde el punto de vista epidemiológico. Asimismo la existencia de genotipos es más que una simple curiosidad molecular ya que puede influenciar, entre otras, la respuesta al tratamiento. 41,42

 

3.5 Patogenia

 

Al igual que sucede con otros virus hepatotropicos, el virus C no parece ser citopático lo que le permite convivir por períodos largos de tiempo en la célula huésped sin dañarla. Existen evidencias de que la lesión hepatocelular la provoca el propio sistema inmunológico, específicamente la rama celular, al destruir los hepatocitos infectados como única manera de erradicar al agente invasor apertrechado en su interior. 43,44

 

Existen diferencias notables en los mecanismos patogénicos involucrados en la hepatitis crónica provocada por el virus de la hepatitis B y del C. En ambos casos la lesión hepática no se debe a la sola presencia del virus, ya que los dos son capaces de replicarse en el hepatocito sin dañarlo. En los dos tipos de hepatitis la lesión del hígado es provocada por el sistema inmunológico al destruir los hepatocitos infectados. Los mecanismos difieren cuando se analiza la razón por la cual el sistema inmunológico no logra erradicar por completo la infección viral.  En el caso del virus C, la respuesta inmunológica es adecuada, pero el virus al mutar cambia su estructura antigénica y no es reconocido por el sistema inmunológico que tiene que desarrollar una nueva respuesta con los iguales resultados, perpetuándose la infección en este círculo vicioso. 43

 

Cuando un hepatocito es invadido por el virus, procesa las proteínas virales que se generan en su interior y las expone en la superficie celular para que sean identificadas por el sistema inmunológico. Para ello expresa en su membrana superficial moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad que sirven como brazo de sostén a las proteínas virales44 Estos antígenos virales son identificados por las células encargadas del reconocimiento inmunológico que transmiten la información al resto del sistema desencadenando una respuesta. Como respuesta de la rama humoral del sistema inmunológico se activan linfocitos B, los cuales, transformados en plasmocitos, generan anticuerpos específicos capaces de afectar a los virus circulantes impidiendo la infección de nuevos hepatocitos. Como último eslabón de la cadena de la respuesta celular se generan linfocitos T CD8 efectores citotóxicos específicos programados para destruir los hepatocitos que expongan dichos antígenos.

 

Los linfocitos efectores se adosan al hepatocito infectado y lo destruyen mediante acción directa por medio de moléculas que perforan la membrana celular(perforinas) creando poros por donde penetran proteasas que destruyen componentes intracelulares(granzimas).También el linfocito efector posee ligandos específicos(FasL) que se unen a receptores de membrana de apoptosis(Fas) lo cual provoca señales que desencadenan el proceso de autodestrucción(apoptosis) de la célula invadida. Durante este proceso se generan numerosas moléculas mensajeras o citocinas secretadas también por linfocitos CD4, algunas de las cuales son capaces de lesionar las células hepáticas. Este proceso por tanto afecta no sólo a las células infectadas sino también a células vecinas "inocentes", las cuales son lesionadas o destruidas. Se produce de esta manera un proceso caracterizado por inflamación y necrosis que en el contexto de una infección crónica va lesionando lenta pero progresivamente al tejido hepático estimulando a la vez la fibrogénesis. 43

 

4. Manifestaciones Clínicas

 

La infección por el virus de la  hepatitis C  puede presentarse ya sea como una hepatitis aguda o crónica, cirrosis hepática, hepatocarcinoma o por manifestaciones extrahepáticas. 17

 

4.1 Hepatitis C aguda

 

La infección aguda por lo general es oligosintomática y anictérica de tal forma que con frecuencia pasa desapercibida y solo es diagnosticada si algún factor de riesgo reciente induce a la realización de pruebas de laboratorio como la determinación de transaminasas o marcadores serológicos del virus C. Las manifestaciones fundamentales se corresponden con las de un síndrome general con pérdida de peso y astenia, no obstante,  la característica fundamental de la infección aguda por virus C es su alta tendencia a desarrollar infección crónica. Esto sucede en más del 80% de las personas que se infectan y por lo general el virus persiste en el organismo en forma indefinida. 44

 

4.2 Hepatitis C Crónica

 

Las infecciones crónicas constituyen procesos clínicamente silentes que por lo general no se acompañan de síntomas o signos de enfermedad hepática. Aún los pacientes con cirrosis pueden permanecer asintomáticos durante  largos períodos de tiempo y sólo presentar manifestaciones clínicas cuando la cirrosis se descompensa ya sea por retención de líquidos, sangramiento por várices esofágicas, ictericia o encefalopatía hepática. Con frecuencia la cirrosis se diagnostica en forma casual por estudios clínicos o durante una intervención quirúrgica. La evolución de la hepatitis C crónica hacia la cirrosis hepática es mucho más rápida en los pacientes inmunodeficientes; especialmente en los que presentan defectos en la capacidad para producir anticuerpos en relación con los individuos normales. 21

 

Durante la hepatitis crónica, la destrucción de los hepatocitos induce una respuesta regenerativa del tejido hepático destinada a sustituir a las células destruidas. Por ello, el ritmo de división de los hepatocitos es mayor en el hígado enfermo que en el sano. Aún cuando los mecanismos por los que se desarrolla el cáncer hepático en los pacientes infectados por el HVC es desconocido, pudiera ser que el aumento en los episodios de división celular incremente la probabilidad de que sucedan mutaciones en el ADN y, en consecuencia, eleve el riesgo de que aparezcan células transformadas, capaces de iniciar un tumor maligno. Así, una de las consecuencias posibles, aunque poco frecuentes, de las hepatitis crónicas es el desarrollo del cáncer primario de hígado. El propio mecanismo predice que será necesario que transcurra mucho tiempo para que el tumor aparezca y, de hecho, el cáncer de hígado suele ser una consecuencia muy tardía de la hepatitis C crónica que acostumbra a suceder en pacientes cuya enfermedad ha progresado ya hasta la cirrosis hepática. 23

 

4.3 Manifestaciones extrahepáticas

 

Las manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por virus C, si bien infrecuentes, pueden en determinados casos, constituir la alteración clínica con que se presente el paciente. Se deben principalmente a la presencia de complejos inmunes circulantes formados por antígenos virales y anticuerpos que junto con el complemento tienden a depositarse en los pequeños vasos sanguíneos provocando vasculitis cutáneas, de los glomérulos renales, etc. Las principales manifestaciones extrahepáticas son: Crioglobulinemia, Porfiria cutánea tarda, Glomerulonefritis membrano-proliferativa, Trombocitopenia, Tiroiditis, Sialadenitis, Liquen plano y Linfomas. Por su importancia clínica solamente describiremos las cuatro primeras. 30,35,45

 

 

 

 

 

5. Diagnóstico

 

5.1 Diagnóstico serológico.

Podemos dividir las pruebas de diagnóstico en dos grupos:

 

·        Detección de anticuerpos

 

La variedad de proteínas producidas durante el proceso de replicación del VHC produce una respuesta serológica muy variada frente a él. No ha podido encontrarse una relación precisa entre los diferentes patrones de respuesta inmune y el estadío biológico o clínico de la infección. Únicamente sabemos con certeza que los anticuerpos frente al core (antígeno c22-c) y NS3 (c33-c) son los primeros en aparecer en los cuadros de primoinfección. 23,35

 

Se ha detectado respuesta de tipo IgM contra el antígeno "core", NS3 y NS4, que habitualmente coincide en el tiempo con la respuesta de tipo IgG. La respuesta más intensa de IgM está dirigida contra el antígeno del "core" y en algunos casos es el primer marcador que aparece tras la infección viral. La duración de la respuesta de IgM es habitualmente breve pero es frecuente seguir detectándola en la fase crónica de la enfermedad. En cualquier caso no se ha demostrado que la determinación de IgM anti-VHC aporte datos claros y concluyentes. 1,21,35

 

 

Los métodos ELISA son los que están en uso. Contienen una mezcla de péptidos sintéticos o recombinantes, o una combinación de ambos, frente a los que se miden los anticuerpos IgG que tiene la muestra. Cuando se indica que un suero es reactivo con esta metodología se está diciendo que tiene anticuerpos frente a alguno o todos los antígenos empleados en la prueba pero no sabemos frente a cual  o cuáles. Las pruebas serológicas han evolucionado con el tiempo mejorando su sensibilidad y especificidad. En la actualidad las diferentes marcas poseen diferentes mezclas de antígenos y son considerados de "3ª generación". Todas poseen antígenos derivados de la nucleocápside(c22-3), de la región no estructural NS3/NS4 (c33-c, c100-3. C200) y de alguna parte de NS5(Figura 1). Con el empleo de estas pruebas se ha acortado el periodo de ventana de las primoinfecciones a unas 4 semanas y en el 80% de los casos el paciente es seropositivo a la cuarta semana del comienzo de la enfermedad. 23

 

Un resultado positivo indica exposición al VHC. En la mayoría de los casos se correlaciona con la presencia de ARN-VHC en la sangre por lo que es un marcador de alto valor predictivo de infección viral. Esto es especialmente cierto con las reactividades elevadas de anticuerpos obtenidas con ciertas marcas de ELISA. En un 20-25% de los casos, indica también exposición pasada y curada. 21,45

 

 

Estas pruebas están diseñadas para conocer individualmente que antígenos virales son los responsables de la reactividad obtenida mediante una prueba de ELISA convencional. También ponen de manifiesto la especificidad de la reacción al poder descartar reactividades no debidas a antígenos virales. Los resultados de estas pruebas pueden ser clasificados como positivas, indeterminadas o negativas. 1,2

 

En el 97-99 % de los sueros anti VHC ELISA positiva tienen la prueba confirmatoria positiva. Las dos bandas más frecuentemente vistas son para los antígenos c33c y c22-3 aunque son posibles patrones de reacción muy diferentes. Al igual que pasó con los ELISA también estas pruebas han sido mejoradas tanto en sensibilidad como en especificidad. 1,2

 

Con las pruebas de tercera generación(RIBA, IMNOLIA, MATRIZ, etc) se siguen obteniendo algunos resultados indeterminados cuando intentamos "confirmar" la especificidad de la respuesta antigénica. Incluso puede darse el caso que una muestra con una marca presente reactividad única para un péptido y con otra marca, reactividad para otro péptido diferente o pueda incluso ser clasificada como positiva. Esto indica que la sensibilidad de las "Pruebas Confirmatorias" para diferentes anticuerpos es muy variable y por tanto el poder de clasificación de estas es limitado o confuso en sueros con índices ELISA bajos. Por tanto, los resultados clasificados como indeterminados son al menos cuestionables. 1,2

 

Un confirmatorio positivo se correlaciona estrechamente con la presencia de RNA viral en suero y enfermedad hepática; sin embargo, conviene subrayar que en algunos pacientes la prueba de PCR(reacción en cadena de la polimerasa) no detecta ARN VHC. En muestras con prueba confirmatoria indeterminada o negativa también es posible la presencia de ARN. Esto último es especialmente cierto en los pacientes inmunodeprimidos o con alteraciones en la respuesta inmune. En el caso de que se descarten estas patologías deberá pensarse en una primoinfección.1,2
 

Fundamentalmente son dos los parámetros que el laboratorio puede determinar:

Estas dos determinaciones son imprescindibles para la correcta monitorización de los tratamientos. 23
 

a. Detección del genoma viral

 

Para realizarla de forma que alcancemos su máxima sensibilidad se emplea la técnica de PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa). Este método está diseñado para amplificar exclusivamente ADN. Por ello es necesario transformar previamente el ARN del virus en ADN para amplificarlo posteriormente. 21

La prueba puede realizarse en sangre, tejido hepático y leucocitos pero siempre deberán cumplirse algunos requisitos importantes, que el médico especialista debe de conocer y que están especialmente encaminados a no obtener resultados falsamente negativos.  23

La extracción del ARN del suero es una de las etapas fundamentales especialmente cuando se trata de proceder a la cuantificación. Una mala extracción de ARN puede producir falsos negativos por lo que siempre deberá emplearse, en cada determinación, una señal o marcador que indique la eficiencia de la misma.. La obtención del ARN puede realizarse de diferentes formas: por la disrupción mecánica o calórica, mediante lisis alcalina con enzimas y detergentes o través del tratamiento con guanidina y precipitación con fenol,  la que constituye el procedimiento más laborioso y  sensible. 1

 

b. Determinación del genotipo de VHC

 

Existen diferentes procedimientos para su determinación aunque cada técnica tiene sus limitaciones. Las más ampliamente utilizadas son las basadas en la PCR y en la serología. Los métodos basados en la PCR de la región 5'UTR son muy sensibles pero hay que tener en cuenta que las diferencias entre los diferentes tipos son muy sutiles por tanto resulta hasta cierto punto poco valiosa. En este trabajo solamente nos dedicaremos a explicar los métodos basados en la serología, es decir, el tipado serológico.21

 

El tipado serológico se realiza mediante métodos serológicos que se basan en detectar anticuerpos frente a diferentes péptidos sintéticos de las diferentes secuencias de la región NS4. Estos métodos presentan dos ventajas sobre los métodos basados en la PCR: rapidez y simplicidad. Mediante este método puede determinarse la identidad de los 6 tipos mayores. Sin embargo, la similitud antigénica entre los subtipos, a menudo supone un problema a la hora de identificarlos. 23

 

El conocimiento del genotipo nos aporta datos sobre la posible respuesta al tratamiento. Se sabe que el genotipo 1b es el peor respondedor mientras que 2a, 2b y 3a tienen un mejor pronóstico. La prevalencia en nuestro país del tipo 1b es la predominante (80%). En pacientes jóvenes europeos el tipo 3a parece tener una importante prevalencia. 41,42

 

5.2 Indicaciones de estas técnicas

 

Diversos estudios han puesto de manifiesto que el ARN del VHC se puede detectar en el suero de prácticamente la totalidad de los pacientes con infección aguda o crónica por el VHC. La positividad de la PCR del VHC en suero se produce muy tempranamente en el curso de la infección, por lo que constituye un método excelente para el diagnóstico precoz de la misma. 1,2

 

La viremia desaparece en los individuos con infección aguda resuelta mientras que tiende a permanecer, a veces intermitentemente, durante años en los individuos que desarrollan infección crónica. Estudios recientes señalan que los títulos de viremia tienden a ser más altos en pacientes con enfermedad hepática crónica que en donantes de sangre asintomáticos, así como si la adquisición del virus ha sido post-transfusional, si existe inmunosupresión farmacológica o coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana. Los trabajos que investigan la relación del nivel de viremia y la severidad de la enfermedad hepática muestran resultados contradictorios ya que tanto títulos altos como títulos bajos se han relacionado con el grado de gravedad de la enfermedad. 1,2,23

 

Las pruebas cualitativas pueden ser empleadas para el diagnóstico temprano de la infección VHC en pacientes con hepatitis pero que aún no han desarrollado los anticuerpos. Igualmente es válido para todas aquellas situaciones clínicas en las que el paciente sea incapaz de poner en marcha una respuesta inmune normal. Otra de las aplicaciones es la monitorización del tratamiento y de la eficacia del mismo. La persistencia del ARN en el suero indica que la terapéutica no ha sido la correcta o no está siendo efectiva. Mientras que su aclaramiento entre la cuarta y octava semana de tratamiento es una buena noticia en relación con la eficacia del mismo, su persistencia en este intervalo presagia casi con seguridad un fracaso terapéutico. 23

 

Incluso la desaparición del ARN dentro del tratamiento más allá de la 8vª semana no garantiza la curación. También esta prueba puede ser empleada para el estudio del riesgo de la transmisión vertical y de su ocurrencia y, finalmente, para diferenciar la superposición de patologías hepáticas. No es necesaria la realización de esta prueba en todos los seropositivos ya que la buena correlación que existe, especialmente en los enfermos con hepatitis crónicas, entre la seropositidad y la presencia de ARN (95%) no lo aconsejan. La PCR ha mostrado ser el método más sensible para la detección de ARN de VHC. 23

 

Con el desarrollo de las técnicas cuantitativas se ha podido establecer que el VHC tipo 1 produce mayores niveles de viremia que los otros tipos y que los pacientes infectados desarrollan o viremias permanentes y estables, con valores altos o bajos, o intermitentes con cifras irregulares y oscilantes. Parece establecido que el éxito del tratamiento depende, al menos en parte y junto con otros factores, de la concentración del virus al inicio del tratamiento. 35

 

5.4 Biopsia hepática en la infección crónica

Las alteraciones de la biopsia no son patognomónicas pero pueden orientar el diagnóstico y descartar otras patologías. La utilidad de la biopsia no recae sobre el diagnóstico etiológico si no sobre su capacidad para establecer la actividad necro-inflamatoria y el grado de progresión de la enfermedad hepática. La actividad está dada fundamentalmente por la existencia y magnitud de necrosis de los hepatocitos tanto periportales como intralobulillares. El estadio o progresión de la enfermedad hepática está dado por la presencia de fibrosis y el eventual desarrollo de nódulos de regeneración. Tanto la actividad necroinflamatoria como la fibrosis se puede expresar en forma separada en términos sencillos. La actividad como ausente (0), leve (1), moderada (2) y severa (3); la fibrosis como ausente (0), leve (1), moderada(2), severa (3) y cirrosis (4). 44

 

6. EVOLUCION DE LOS MARCADORES

 

·        Primoinfección

 

En estos casos los anticuerpos pueden hacerse detectables entre las semanas 3 o 4 después del comienzo de la enfermedad pero puede alargarse como media hasta las 8 semanas(dependiendo en gran parte de la dosis infectiva que aportó el mecanismo de transmisión). También puede detectarse IgM. El título más elevado de anticuerpos suele establecerse después que lo hayan alcanzado las ALT. En esta fase los anticuerpos están dirigidos fundamentalmente contra c22, c33-c, ambos muy antigénicos. 1,2

 

El ARN es detectable mucho antes de la seroconversión y su concentración suele ir en incremento hasta que los anticuerpos alcanzan su meseta. Luego, si el paciente cura, desaparece rápidamente. Si evoluciona a la cronicidad su presencia puede ser o constante y con concentraciones oscilantes o intermitente con incrementos y descensos arbitrarios. 1,2

 

·        Curación a partir de una forma aguda

 

Los anticuerpos van disminuyendo lentamente y pueden desaparecer entre los 12 o 24 meses aunque en ocasiones persisten más de 5 años. El ARN, al cesar la replicación se negativiza persistentemente. Esto debe de constatarse mediante la realización de PCR seriadas mientras existan anticuerpos. Si los anticuerpos desaparecen debe repetirse la prueba para confirmar la buena evolución.1,2   
 

 

Los pacientes que curan en esta fase siguen manteniendo la reactividad frente a c22 y c33c indefinidamente. Se desconoce el motivo de esta persistencia que puede ser debida a la larga estimulación antigénica que supuso esta forma de enfermedad. El ARN igualmente es el primer marcador que se negativiza siendo necesaria la monitorización de esta prueba. En el caso de los pacientes tratados, la persistencia de ARN, a títulos similares a los iniciales, es indicio de la poca eficacia de aquél. Si transcurridos 2 meses la situación persiste deberá reevaluarse la terapéutica. Una vez finalizado el tratamiento con respuesta aparente (aclaramiento del ARN) el paciente deberá ser monitorizado hasta al menos 6 ó 12 meses. 1,2

 

·        Cronicidad

 

En esta forma de enfermedad la persistencia de los anticuerpos con cualquier patrón de respuesta, incluso con pruebas confirmatorias indeterminadas, son posibles. El ARN igualmente puede tener comportamientos imprevisibles alternando fases de gran concentración con otras de silencio. En estos casos ALT son marcadores importantes.1,2

 

7. Tratamiento

 

7.1 Tratamiento de la Infección Aguda Reciente

 

Dado que la persona que se infecta inicialmente con virus C tiene un 80% de probabilidad de desarrollar una infección crónica, se plantea la conveniencia de tratarla durante esta fase a fin de evitar la cronicidad. Los ensayos realizados al respecto han dado, en general, resultados satisfactorios, de tal forma que un grupo grande de hepatólogos considera conveniente tratar a las personas con infecciones recientes, ya que aparentemente la probabilidad de respuesta virológica es mayor que en el caso de infección crónica. Un meta-análisis de un grupo de trabajos demostró un 69% de respuesta completa mediante tratamiento con Interferón de pacientes con hepatitis C aguda, mientras que en un grupo control que no recibió tratamiento la erradicación espontánea solo ocurrió en 29%.44,45,46

 

Cuando se trata de una persona que se ha infectado accidentalmente, como por ejemplo personal de la salud que se pincha con aguja contaminada, existen grupos que consideran apropiado comenzar tratamiento tan pronto como aparezca el ARN viral en el suero, lo cual puede suceder a las pocas semanas, antes de que aparezcan los anticuerpos o las manifestaciones bioquímicas de hepatitis(elevación de las transaminasas). Algunas evidencias sugieren que en estas circunstancias se puede retardar el comienzo del tratamiento por algunos meses, con la esperanza de que la persona logre erradicar espontáneamente la infección y que este retardo en el tratamiento aparentemente no afectaría la respuesta. 45,46

 

La experiencia limitada que se tiene hasta el momento indica que los medicamentos a utilizar serían los mismos que en la hepatitis crónica, pero probablemente por un tiempo más reducido (4 a 6 meses). 47

 

7.2 Tratamiento de la Hepatitis Crónica C


El primer medicamento aceptado para el tratamiento de la hepatitis crónica C ha sido el Interferón alfa teniendo en cuenta que estos constituyen una familia de moléculas mensajeras o "citocinas" presentes en el hombre cuya función primordial es la de servir como antivirales universales para poder combatir de inmediato toda infección viral dando tiempo a que se desarrolle una respuesta inmunológica específica.47

 

A pesar de la existencia de cuatro tipos de Interferón,  el tipo alfa ha sido el más utilizado y sobre el cual se tiene mayor experiencia. El Interferón beta ha sido utilizado sobre todo en Japón y el Interferón Gamma no ha mostrado ser efectivo. 47,48

 

Actualmente se cuentan para uso terapéutico con diferentes tipos de Interferones alfa: alfa 2a y 2b, idénticos a sus formas naturales, y el de consenso cuya molécula ha sido programada para que contenga las secuencia de aminoácidos que más se repiten en todo el grupo. Al añadirle una molécula de polietilenglicol a estos interferones se transforman en Interferón-peg(pegilado), de liberación prolongada, lo cual representa una doble ventaja: una sola inyección semanal y el mantenimiento de niveles sanguíneos estables (Tabla 3).47,49

 

A pesar de que se han ensayado numerosos esquemas terapéuticos variando la dosis y la duración del tratamiento con Interferón alfa 2, en general la respuesta sostenida bioquímica y virológica sólo se obtiene entre el 15 y 20 % de los pacientes. Esto deja un grupo mayoritario de pacientes, quienes luego de someterse a esta terapia prolongada, no quedan exentos de efectos secundarios ya que no logran eliminar el virus. Algunos de estos pacientes así tratados logran sin embargo reducir el nivel de transaminasas y la carga viral, efecto que con frecuencia se prolonga por un tiempo luego de finalizado el tratamiento. Existe alguna evidencia de que esta respuesta "parcial", sin erradicación viral, se acompaña también de mejoría del proceso necroinflamatorio hepático y de la fibrosis evaluados en la biopsia hepática. 48

 
Las nuevas modalidades terapéuticas se basan en la combinación de medicamentos, para lo cual se administra el Interferón alfa junto con otros fármacos antivirales, siendo la Ribavirina la más utilizada actualmente.48

 

La administración de Ribavirina sola a un paciente con hepatitis crónica C provoca normalización de las transaminasas pero no disminuye la carga viral y las transaminasas retornar a su valor pre-tratamiento una vez suspendido el mismo. 44

 

El tratamiento combinado de Interferón con Ribavirina ha determinado un aumento de la respuesta sostenida cuyo porcentaje prácticamente se duplica (~ 40%). De los estudios clínico-terapéuticos hasta ahora realizados ha quedado establecido que dos factores, el genotipo y la carga viral, tienen influencia importante en la respuesta al tratamiento combinado. Los pacientes infectados con el genotipo 1 responden menos que los infectados con genotipo 2 o 3. Los pacientes con cargas virales altas, mayores de 2 millones de equivalente virales por ml de suero, responden menos que los que tienen cargas por debajo de esta cifra. 44,45

 

7.3 Respuesta al tratamiento

 

Las posibles respuestas y su nomenclatura se detallan en la Tabla 4. La respuesta se puede evaluar de acuerdo con la normalización de las transaminasas: respuesta bioquímica, la desaparición del ARN viral utilizando un método de amplificación (PCR): respuesta virológica, y evaluando los cambios favorables en la biopsia hepática: respuesta histológica. De acuerdo con el momento en que se producen dichos cambios, 3 respuestas son particularmente importantes: la respuesta inicial, la que se presenta al finalizar el tratamiento y la sostenida. 44,45

 

La respuesta virológica a los 3 o 6 meses del inicio constituye el factor que mejor predice la respuesta al final del tratamiento. Los pacientes con respuesta bioquímica pero que permanecen ARN VHC positivos a los 6 meses de haber terminado el tratamiento tienen con frecuencia una recidiva bioquímica.44,45

 

Pacientes con respuesta virológica sostenida (ARN VHC por PCR negativo 6 meses post-tratamiento) tienen alta probabilidad de que la respuesta sea persistente. Los pacientes con respuesta virológica sostenida mejoran la histología hepática y el ARN VHC desaparece de los hepatocitos lo que sugiere que la infección viral ha sido erradicada.

 

7.4 Probabilidad de responder al tratamiento

 

 

Numerosos factores han sido mencionados como predictores de respuesta al Interferón, los mismos se reseñan en Tabla 5. 47

 

La mayor probabilidad de respuesta es en pacientes infectados con genotipos 2 o 3 con cargas virales bajas. Estos pacientes presentan respuestas virológicas sostenidas con tratamientos utilizando dosis menores y de menor duración. Sobre la base de lo expuesto, la tendencia actual es a utilizar diferentes esquemas terapéuticos individualizados para cada paciente de acuerdo sobre todo con el genotipo y la carga viral. 41,42

 

7.4.1 Esquemas terapéuticos

 

La mayor probabilidad de respuesta se presenta en pacientes infectados con genotipo 2 o 3. En estos pacientes resulta suficiente el tratamiento a base de Interferón alfa, 3 millones de unidades 3 veces por semana subcutáneo y Ribavirina vía oral a una dosis de 1.000 mg para personas con peso menor de 75 Kg y de 1.200 mg para los que pesan más de 75 Kg por un período de 6 meses. 45,46,47

 

En los pacientes infectados con genotipo 1 el tratamiento se debe prolongar hasta completar un año; si a los 6 meses del tratamiento no se constata una respuesta bioquímica y virológica, la probabilidad que esto suceda es muy pequeñas y se recomienda suspender el tratamiento. 41,42

 

Estos esquemas de tratamiento están sujetos a revisiones periódicas de acuerdo con la experiencia que se va adquiriendo con su implementación.

 

7.4.2 Efectos secundarios del tratamiento Interferón + Ribavirina

 

Tanto el Interferón como la Ribavirina provocan individualmente efectos secundarios, no se ha demostrado que dichos efectos se potencien por acción sinérgica. Los efectos secundarios indeseables se presentan con una frecuencia significativa y obligan a suspender el tratamiento en el 10% de los pacientes que se tratan por 6 meses y en hasta el 20% de los que se tratan por un año. Algunos de los efectos secundarios del Interferón si bien determinan molestias al paciente no provocan afecciones graves. Otros en cambio, de aparición más tardía pueden determinar alteraciones severas. Cabe destacar los efectos que se aprecian sobre todo al comienzo del tratamiento como son los síntomas tipo "síndrome gripal" que aparece a las pocas horas de haberse inyectado y que por lo general tienen a desaparecer a las pocas semanas debido al desarrollo de tolerancia. Pueden persistir molestias como irritabilidad, dificultad para la concentración, astenia y caída reversible del cabello. Requieren atención las alteraciones hematológicas, en especial la neutropenia y la trombocitopenia que pueden obligar a reducir o suspender el tratamiento. Entre las alteraciones autoinmunes que puede desencadenar el Interferón, la más relevante es la que afecta a la glándula tiroidea. 35,47,48

 

La Ribavirina provoca en un porcentaje alto de los pacientes anemia debida a hemólisis. Esto se pone de manifiesto en las primera semanas de tratamiento y se puede esperar un descenso de las cifras de hemoglobina de hasta 3 gramos luego de lo cual las cifras de hemoglobina se estabilizan en cuanto se producen fenómenos compensatorios con aumento de la eritrogénesis. Se acompaña este fenómeno de aumento de los reticulocitos y de la bilirrubina indirecta. El aumento de la bilirrubina no conjugada puede en algunos pacientes provocar ictericia, esto resulto especialmente cierto en sujetos con Síndrome de Gilbert o con hemoglobinopatías. El descenso de la hemoglobina puede obligar a reducir la dosis de Ribavirina (Hb de menos de 12 gr. %) o eventualmente suspender dicho medicamento (Hb de menos de 10 gr. %).47,48,49

 

7.4.3 ¿A quién tratar?

 

En el caso de las hepatitis crónicas existen dos metas diferentes para el tratamiento, tratar la enfermedad hepática o erradicar la infección viral. Con los medicamentos actualmente en uso, en un porcentaje alto de los pacientes con hepatitis crónica C, lo más realista es tratar de disminuir o detener el proceso necro-inflamatorio hepático a fin de prevenir o demorar el desarrollo de hepatopatías más avanzadas. De esta manera se "gana tiempo" mientras se descubren nuevas medidas terapéuticas que tengan mayor impacto sobre la infección viral. 49,50

 

Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones se ha planteado que se justifica el uso de los medicamentos antes mencionados (Interferón + Ribavirina) cuando se cumplen 3 condiciones básicas:

 

  1. Riesgo significativo de enfermedad hepática (evolución a cirrosis).
  2. Probabilidad razonable de respuesta al tratamiento.
  3. Costo aceptable del mismo( no aplicable en nuestro medio).

 

De acuerdo con la primera condición se justifica tratar a aquellos pacientes con evidencias bioquímicas(transaminasas alta) e histológicas de un proceso necro-inflamatorio moderado o severo y con fibrosis, pudiéndose incluir pacientes con cirrosis bien compensada y evidencias de actividad inflamatoria. De estos factores, la presencia y magnitud de la fibrosis en la biopsia constituye el elemento más importante que permite predecir la evolución de la afección hepática. 49,50

 

De acuerdo con estos criterios no son buenos candidatos actualmente para tratamiento los pacientes con transaminasas normales y los que presentan cambios histológicos hepáticos mínimos o leves, especialmente los que no tienen fibrosis, ya que se considera que en estos casos, el proceso hepático ha de evolucionar lentamente, lo que daría tiempo a esperar a que surjan nuevos tratamientos más efectivos. 49,50

 

Otros factores que se han identificado como predictores de mayor probabilidad de evolución a cirrosis son: el sexo masculino, sujetos infectados después de los 40 años y la ingesta de alcohol. No existen elementos clínicos o bioquímicos que permitan predecir quien va a evolucionar hacia una hepatopatía importante. En pacientes con hepatitis crónica, sin evidencias clínicas de cirrosis, la biopsia hepática constituye prácticamente el único elemento que puede ayudar en este sentido al detectar la presencia y la magnitud de la fibrosis. 49,50

 

CONCLUSIONES

 

  1. La reacción inmunológica desencadenada por la infección viral  es el mecanismo fisiopatológico principal en el origen del daño tisular hepático, excluyéndose de este modo el efecto citopático que pudiera mediar por sí mismo el virus.

 

  1. La infección por el virus de la hepatitis C cursa generalmente de forma asintomática, evolucionando en la mayoría de los pacientes hacia la cronicidad.

 

  1. Los principales métodos empleados en el diagnóstico son: las pruebas de rastreo, las confirmatorias de anticuerpos y los marcadores de infección; siendo un diagnóstico eminentemente serológico.

 

  1. La terapia combinada de Interferón alfa y la Ribavirina constituye la primera elección hasta la fecha en el tratamiento de la entidad.

 

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  1. Strauss E. Significado clínico de los genotipos de virus de la hepatitis C. Rev Gastroenterol  Mex 1999; 59 (1 supl): 73 – 112.
  2. Cristian B. Hepatitis C virus genetic variability: Clinical impliccations. Am J Gastroenterol 1998; 89 (8): 418 – 75.
  3. Schever PJ, Asharafzadeh P, Sherlock S, et al. The pathology of hepatitis C. Hepatology. 2000; 15: 567 – 71.
  4. Harrison. Principles of internal medicine. 14th edition. Vol.2. International Edition. 1998: 1661 – 82.

45. Gully P, Tepper M. Hepatitis C. CMJA. 1999; 156: 1427-30

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ANEXOS

 

Tabla 1. Incidencia anual de la Hepatitis C en Cuba

 

Años

Número

Tasa

1989

99

0,9

1990

71

0,7

1991

54

0,5

1992

33

0,3

1993

15

0,1

1994

26

0,2

1995

55

0,5

1996

157

1,4

1997

168

1,5

 

Fuente: Anuario Estadístico. MINSAP. 1998

 

Tabla 2. Prevalencia de Hepatitis C en donantes de sangre. 1995-1997

Años

Positivos

%

1995

4,035

0,8

1996

6.324

1,0

1997

5,267

0,9

Total

15,626

 

 

Fuente: Anuario Estadístico. MINSAP. 1998

 

 

 

 

Tabla 3. Tipos de Interferón utilizados en el tratamiento

Interferón alfa 2a y 2 b
Interferón de consenso
Interferón-peg
Interferón beta

los más utilizados
en quienes no han respondido al IF alfa2 (?)
de liberación prolongada
poca experiencia en Occidente

 

 

 

Tabla 4. Nomenclatura de las respuestas

 

Respuesta bioquímica

normalización de transaminasas

Respuesta virológica

desaparece el ARN VHC por PCR

Respuesta histológica

disminución de la actividad y de la fibrosis en la biopsia

No-respuesta

ALT no se normalizan o ARN VHC no desaparece

Respuesta inicial

(bioquímica – virológica): dentro de los 3 A 6 primeros meses de iniciado el tratamiento

Respuesta al final del tratamiento

(bioquímica y o virológica)

Respuesta sostenida

(bioquímica y o virológica): mantenida a los 6 o 12 meses de haber suspendido el tratamiento

Escape

(breakthrough): ALT o ARN VHC se normalizan y luego se elevan nuevamente durante el tratamiento

 

 

 

 

 

Tabla 5. Hepatitis crónica C. Factores que se han asociado con respuesta al tratamiento con Interferón alfa + Ribavirina

 

Probabilidad de responder

Mayor

  Menor

Genotipos 2 ó 3
Baja viremia (<2Millones/ virus/ml)
Sin cirrosis
Sujetos jóvenes (< 45 años)
Infección reciente (< de 5 años)
Poca actividad inflamatoria (biopsia)
genética (cuasiespecies)

Genotipo 1
Alta viremia (> 2 M/V/ml)
Con cirrosis
Edad avanzada, obesidad
Infección de larga data (> 5 a.)
Mucha actividad inflamatoria Poca diversidad Diversidad de cuasiespecies
Alta concentración de Hierro
ALT normales
Ingesta de alcohol

 

 

Figura 1. Representación esquemática del genoma viral

 

 

 

 

 

Fuente: Revista Science et Avenir. Número 4. 2001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Mecanismo de replicación del virus de la Hepatitis

 

 

 

 

Estrategia de replicación del Virus C. Una vez que el ARN se desenrolla y adopta una estructura lineal, sigue dos caminos. El mismo gen genómico actuando como gen mensajero utiliza las ribosomas de la célula para sintetizar proteínas virales.

Para replicarse se transcribe en una cadena negativa que sirve como templete para la síntesis de cadenas positivas.

Finalmente los diferentes componentes se ensamblan y el virus abandona el hepatocito por exocitosis, sin lesionar la membrana plasmática. Para cumplir con estas funciones utiliza enzimas codificadas por el propio virus: helicasa, proteasa y ARN polimerasa.

 

 

Fuente: Revista Science et Avenir. Número 4. 2001