INSTITUTO SUPERIOR DE CIENCIAS MEDICAS DE LA HABANA

FACULTAD DE MEDICINA 10 DE OCTUBRE

 

 

Título: “Dengue, una amenaza permanente”

(Revisión Bibliográfica)

Temática: Enfermedad Crónica Trasmisible

 

Autora: María Elena Simancas Montoto*

             Noel Lorenzo Villalba*

             Evaristo Manuel García Alonso *

             Guillermo Toledo Sotomayor **

Tutor: Dr. Fernando Verdecia Fernández ***

 

* Estudiante de Medicina de 5to Año de la Facultad 10 de Octubre.

** Estudiante de Medicina de 6to Año de la Facultad 10 de Octubre.

*** Profesor Titular, Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de 2do.    Grado en Organización y Administración de   Salud Pública.

 

 

Especialidad: Medicina Interna

Correo Electrónico: fmdoct@infomed.sld.cu

 

Resumen

Introducción

Objetivos

Desarrollo

Conclusiones

Bibliografía

 


Resumen

 

El síndrome del dengue se ha reportado en África Tropical, Australia, Pacífico Occidental, Sudeste de Asia, algunas zonas de las costas del Mediterráneo en Europa y en el continente americano. Se trata de una enfermedad infecciosa aguda, transmitida a través de la picadura de mosquito del género Aedes (aegypti y albopictus). El ciclo de transmisión incluye hombre enfermo-mosquito-hombre susceptible. La dinámica de transmisión del virus está determinada por la interacción entre el ambiente, el agente, la población huésped y el vector. A través de métodos serológicos se distinguen 4 serotipos (Dengue 1, 2, 3 y 4). La infección por un serotipo produce inmunidad homóloga de por vida. Se manifiesta de 2 formas clínicas: dengue clásico (D) y dengue hemorrágico/síndrome de shock por dengue (DH/SCD). Esta infección se caracteriza por un amplio espectro clínico que varía desde formas de infección asintomática o fiebre indiferenciada hasta las formas graves de hemorragia y shock. El DH/SCD es el resultado de una respuesta inmunológica previa del dengue por primoinfección, sometido a una infección secundaria por otro serotipo. El diagnóstico se lleva a cabo a través de técnicas de aislamiento e identificación del virus, técnicas serológicas y técnicas de biología molecular. No existe tratamiento antiviral específico. El manejo de la enfermedad es sintomático por lo que el objetivo fundamental a cumplir está en la prevención mediante el control del vector.

 

Palabras claves: dengue, Aedes aegypti

 

                                 

Introducción

 

Los primeros relatos históricos sobre el dengue mencionan la isla de Java en 1779 y Filadelfia (E.U.A.) en 1780, como los primeros lugares donde se reconocieron brotes de la enfermedad.1

 

En América, los relatos sobre esta dolencia datan de más de 200 años. En el siglo pasado ocurrieron grandes epidemias, coincidiendo con la intensificación del transporte comercial entre los puertos de la región del Caribe y el Sur de los Estados Unidos con el resto del mundo.1, 2 ,3

 

En el siglo 20 la primera epidemia de Dengue Clásico en América, comprobada por laboratorio, ocurrió en la región del Caribe y en Venezuela en 1963-64 asociándose al serotipo Den-3. 3, 4

 

En 1953-54 en Trinidad se aisló por primera vez el agente causal de tipo 2 a partir de casos no epidémicos 3.

 

En 1977 el serotipo Den-1 fue introducido en América por Jamaica el que se diseminó por la mayoría de las islas del Caribe causando epidemias.5

El serotipo Den-4 fue introducido en 1981 y desde entonces los tipos 1,2 y 4 han sido transmitidos simultáneamente en muchos países donde Aedes aegypti está presente. 4 1

 

En el Caribe co-circulan actualmente varios serotipos de Dengue, incluyendo el Den-3, introducido desde 1994 a partir de Nicaragua, el cual constituye un riesgo importante para la población americana, extensamente susceptible a esta variante.1

 

La primera epidemia reportada en Cuba fue en el año 1977 con casos clínicos de presentación clásica ocasionados por el serotipo Den-1, que permaneció endémicamente por 4 años.6,7. Le siguió a esta, la epidemia
de Fiebre Hemorrágica de Dengue asociada al serotipo Den-2, que nos afectó en 1981, donde se registraron 344 203 casos, de los cuales 10 312 fueron diagnosticados como FHD; fallecieron 158 personas (101 niños y 57 adultos).8 Es de destacar que esta epidemia fue producto de una agresión biológica contra nuestro país. Estudios retrospectivos demostraron que aunque la epidemia fue detectada en mayo de 1981, los primeros casos ocurrieron en diciembre de 1980. Fue la primera ocurrida fuera de las regiones del sudeste asiático y el Pacífico occidental. Este hecho ha sido considerado el evento más importante en la historia del Dengue en América. 9,3

En el año 1997, después de varios años de ausencia, el dengue reemerge en Santiago de Cuba. Durante esta epidemia fueron notificados 17 114 casos, pero las pruebas serológicas confirmaron 2946 casos de dengue clásico y 205 desarrollaron FHD. Se reportaron 12 fallecidos, todos mayores de 16 años. El serotipo aislado fue el virus del dengue 2. 10

 

El Dengue es conocido en las zonas endémicas como “fiebre quebrantahuesos”.7

 

 

OBJETIVOS

 

GENERAL

 

  1. Analizar las principales características de la infección causada por el virus del dengue.

 

 

ESPECIFICOS

 

  1. Analizar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad.

 

  1. Dar a conocer las principales manifestaciones clínicas y exámenes complementarios  para el diagnóstico de la entidad.

 

 

  1. Describir el manejo y la terapéutica medicamentosa específica que se utiliza en estos pacientes.

 

 

 

 

 

 

Desarrollo

 

Agente etiológico

 

El agente causal es un virus de la familia Flaviviridae: arbovirus (arthropod-

borne) similar al de la Fiebre Amarilla. Se trata de virus envueltos (sensibles por tanto a la destrucción por agentes físicos y químicos), de 40-50 nm de diámetro, con cápside icosahédrica y genoma de RNA monocatenario, no segmentado, de polaridad positiva. Este opera directamente como RNA mensajero policistrónico 2

 

El virus adhiere a las células eucariotas, ingresa a ellas por viropexis, se replica en el citoplasma y se ensambla en el retículo endoplásmico. Su genoma codifica una poliproteína que es luego procesada en 10 polipéptidos: 3 estructurales (una proteína de nucleocápside C, una membranosa prM y una glicoproteína de envoltura E: hemaglutinante y de adherencia) y 7 no estructurales, de los cuales destacamos NS1, que puede inducir, como E, una respuesta inmune protectora.2

 

Se reconocen por variación de la proteína E 4 tipos antigénicos (llamados DEN-1, DEN-2, Den-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralización del efecto citopático. Existe heterogeneidad de cepas dentro de cada tipo, que se correlaciona con variedad de secuencias de RNA, cuya identificación en prM, E y NS1 tiene utilidad epidemiológica. Las posibilidades de amplia variación y supervivencia de estos virus serían menores que para otros virus RNA, a causa de su estricta adaptación a 2 hospederos diferentes.6

 

Aspectos epidemiológicos. Vectores y reservorios


Los vectores del Dengue son los mosquitos del género Aedes, y la especie más importante en la transmisión es Aedes aegypti. Otro vector de importancia epidemiológica es Aedes albopictus, de gran distribución en Brasil. Es el vector que mantiene la enfermedad en Asia y ha sido introducido en América difundiéndose en varios países. 2,11

 

Ambos vectores pertenecen al subgénero Stegomya. En otras zonas del planeta hay otras especies vectoras. 2

 

El adulto de Aedes aegypti, transmisor de Dengue y Fiebre Amarilla, tiene un dorso con bandas de color plateado o amarillo blanquecino sobre fondo oscuro, y un dibujo característico en forma de lira en el dorso del tórax. Las patas están conspicuamente bandeadas y el último artejo de las patas posteriores es blanco. El abdomen de la hembra tiende a ser puntiagudo. 12,13

 

Este género está extensamente distribuido dentro de los límites de las latitudes 40°N y 40°S y es altamente susceptible a temperaturas extremas y climas cálidos secos. Los adultos pierden actividad por desecación o por debajo de 12-14°C. 12   

 

El Aedes aegypti inicialmente tenía su hábitat en la selva, específicamente en los huecos de los árboles. Con el transcurso del tiempo se ha convertido en un insecto urbano que prefiere vivir dentro de las casas, especialmente en sitios oscuros como debajo o detrás de los muebles y en los closets. El mosquito generalmente pica en las horas del día, con mayor frecuencia al atardecer, razón por la cual el dengue es más común en quienes permanecen más tiempo dentro de la casa u oficina, que en quienes laboran en el campo. 14,15

 

EL mosquito hembra es el que pica al hombre y lo puede realizar múltiples veces, por lo que un solo mosquito puede causar múltiples infecciones. Para transmitir la enfermedad es necesario que el mosquito haya picado a una persona con dengue en los primeros 3-5 días de la enfermedad. Durante esta etapa el virus está circulando en la sangre y puede ser transmitido al mosquito. El período de incubación es de 3 a 14 días, generalmente de 5 a 7 días. Los mosquitos pueden transmitir la enfermedad por el resto de su vida, que es de un promedio de 65 días. El radio de vuelo es de 200 a 300 metros. 14,16

Cada hembra deposita relativamente pocos huevos (aproximadamente 140) durante una oviposición (puede haber 2 o más), entre 7 y 10 días los huevos se convierten en larvas. Lo hace en colecciones de agua naturales o artificiales peridomiciliarias (charcos, tanques, cubiertas, recipientes diversos, preferentemente de color oscuro) o en hoyos y cavidades de árboles y rocas.

 

Los huevos pueden permanecer en recipientes secos, adheridos a sus paredes, por mucho tiempo, incluso años. Una vez el recipiente vuelva a llenarse de agua esos huevos se desarrollan en mosquitos, siendo éste un mecanismo que hace perpetuar la enfermedad en una población. Las larvas presentan una gran fotofobia lo que se aprovecha para identificarlas en los criaderos. Los huevos pueden soportar la desecación durante un año y eclosionar tras unos 4 días de humedad. 4

 

El vector fue erradicado de América del Sur a mediados de siglo, pero a partir de 1980 aproximadamente se reintrodujo en la mayoría de los países, incluyendo Uruguay (1996-97), por transporte desde zonas infestadas. Con ellos se reintrodujeron en la región los virus y las enfermedades que producen. 6

 

 

Factores de riesgo

 

Como factores de riesgo se describen la presencia simultánea del vector y el

hospedero y las condiciones que favorecen la proliferación de los mosquitos transmisores. En 1972, 18 países de la Región continentales e insulares reportaban haber erradicado el mosquito, luego otros tres países se sumaban. Sin embargo, posteriormente se observó una reinfestación. Asociado a ello se hubo indicado poco apoyo político que se tradujo en manejo inadecuado y escasez de personal técnico adiestrado. También se hizo notar la resistencia del Aedes aegypti a los insecticidas clorados y los costos de las campañas en materiales, equipos y jornales. Las densidades del vector aumentan con las prácticas del almacenamiento de agua en los hogares debido a los problemas recurrentes de abastecimiento de agua y también por el incremento del número de envases capaces de contener agua, como neumáticos y recipientes desechables. Entre los factores que coadyuvan a la aparición y reaparición del dengue y dengue hemorrágico se pueden mencionar el rápido crecimiento y urbanización de las poblaciones en América Latina y el Caribe y el incremento de la movilidad de las personas.

 

En suma, las causas que contribuyen a la propagación del dengue y dengue hemorrágico son el crecimiento demográfico, la urbanización y las deficiencias del saneamiento ambiental. En la actualidad circulan los cuatro serotipos de dengue, incrementando el riesgo de dengue hemorrágico en la Región. 17, 18, 9 

 

La descripción de los factores de riesgo se ha particularizado en macro determinantes de la transmisión (entre los que se cuenta el área geográfica, clima y altitud; también la densidad poblacional, las urbanizaciones no planificadas y las altas densidades de viviendas; las viviendas sin protección en sus vanos, proclives a la penetración del vector, también la obstrucción de los tragantes de agua lluvia con cenizas y el agua almacenada por mas de una semana sin cobertor, los sistemas inapropiados de manejo y disposición de basura y la presencia de chatarra, neumáticos abandonados y pequeños recipientes) y micro determinantes (como la característica de los hospederos -sexo, edad, estado inmune, condiciones de salud, ocupación-, los factores del agente -el nivel de viremia-, los factores del vector -la densidad de mosquitos hembras adultos, edad, frecuencia de alimentación, preferencia y disponibilidad de hospederos, susceptibilidad innata a la infección) 10, 19

 

 

 

Modo de transmisión

 

La transmisión es indirecta, a través de los vectores biológicos mencionados. Se realiza por la picadura del mosquito hembra infectada. Las hembras se infectan cuando se alimentan de sangre contaminada, cuyas proteínas requieren para el desarrollo de los huevos. El insecto está muy adaptado al ambiente urbano y pica durante el día. No hay transmisión por contacto directo con una persona enferma, sus secreciones, ni por contacto con fuentes de agua o alimentos. 20, 21

 

 Período de transmisibilidad


El tiempo intrínseco de transmisibilidad corresponde al de la viremia de la persona infectada. Comienza un día antes del inicio de la fiebre y se extiende hasta el 6° u 8° día de la enfermedad. 22, 21


El virus se multiplica en el epitelio intestinal del mosquito hembra infectado, ganglios nerviosos, cuerpo graso y glándulas salivales, el que permanece infectado y asintomático toda su vida, que puede ser de semanas o meses en condiciones de hibernación. Luego de 7 a 14 días ("tiempo de incubación extrínseco") puede infectar al hombre por nueva picadura. 24

 

 

 

Susceptibilidad e inmunidad

 

La susceptibilidad es universal. Aunque todos los serotipos pueden estimular la formación de anticuerpos grupo y tipo específicos, la inmunidad inducida por un serotipo es poco protectora contra otro serotipo, mientras que es permanente para el serotipo que causó la infección. 2

 

La respuesta inmunológica frente a la infección aguda por dengue puede ser primaria o secundaria. En individuos no expuestos previamente al virus del Dengue los títulos de anticuerpos aumentan lentamente no siendo muy elevados. En personas con infección aguda pero que tuvieron una infección anterior con un flavivirus (dengue u otro) los títulos de anticuerpos se elevan rápidamente a niveles altos. La susceptibilidad individual o colectiva referida a la Fiebre Hemorrágica de Dengue no está totalmente aclarada, atribuyéndose esta enfermedad a un mecanismo inmunitario. 22

 

Una hipótesis muy aceptada se refiere a la multicausalidad por varios factores 2:

Factores individuales: menor de 15 años, lactantes adultos de sexo femenino, raza blanca buen estado nutricional coexistencia de enfermedades crónicas (diabetes, asma, etc.) preexistencia de anticuerpos e intensidad de la respuesta previa. 

 

Factores de riesgo identificados para Dengue Hemorrágico 1,2

 

Factores virales: virulencia de la cepa circulante, segunda infección por Den-2.

 

Factores epidemiológicos: existencia de una población susceptible, presencia de un vector eficiente, alta densidad del vector, intervalo de tiempo "apropiado" entre dos infecciones por serotipos diferentes: 3 meses a 5 años, amplia circulación del virus.

 

Patogenia y Fisiopatología

 

El virus del dengue tiene un claro tropismo por células del sistema linforreticular, en especial monocitos y macrófagos, aunque también puede infectar linfocitos B, células estromales en la médula ósea y hepatocitos. El mecanismo empleado por el microorganismo para entrar en la célula era hasta hace poco desconocido. Pero gracias a los estudios efectuados en la Universidad de Michigan por el doctor Yaping Chen y sus colaboradores, ha sido posible encontrar algunas de las claves moleculares responsables del fenómeno.23

 

Según las evidencias científicas, la glicoproteína E del virus (la cual hace parte de la envoltura externa) tiene en su estructura una secuencia de aminoácidos arginina-glicina-aspartato en una localización específica, que le permite reconocer ciertas moléculas de heparan sulfato ubicadas en la membrana celular del monocito.

El siguiente paso aún no ha sido determinado con exactitud, pero probablemente involucre receptores específicos como las integrinas, que estimulan los procesos de endocitosis (figura 1).23

 

Como parte de sus experimentos, el doctor Chen agregó a los cultivos celulares otros compuestos altamente sulfatados como heparina, ciertos heparanes y suramina (un agente antimicrobiano utilizado en el tratamiento de la tripanosomiasis), demostrando que inhibían en forma dramática la penetración del virus. Estos hallazgos abren nuevas avenidas en la investigación de medicamentos y vacunas útiles para el manejo de la enfermedad.23

 

 

 

Figura 1. Fisiopatología del dengue clásico. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula

Tomada de: http://www.iladiba.com.co/revista/1997/10/medfarm.asp

 

El Dengue clásico se comporta como arboviriasis que se comporta de forma bifásica. Como resultado de un Síndrome de respuesta inflamatoria y todas las respuestas inmunes que se desencadenan, se van a liberar intertleuquinas como la 1, 2 y 6 que van a estimular el terrmostato hipotalámico, ellos justifican la elevación de la temperatura. Los altos niveles del factor tumoral alfa unido a otras citoquinas  se han identificado como los factores que explican las artralgias y las mialgias.25

 

Los mecanismos responsables del dengue hemorrágico muestran claras diferencias con respecto a los de las formas clásicas, e involucra ciertos procesos de potenciación inmunológica, con liberación masiva de mediadores inflamatorios y el inicio de coagulación intravascular diseminada (figura 2).23


Luego de la infección por uno de los cuatro serotipos del virus del dengue, se desarrolla una respuesta humoral específica y permanente que protege al individuo contra infecciones subsiguientes por el mismo agente. No obstante, los anticuerpos producidos no son capaces de neutralizar los otros serotipos y, por el contrario, se fijan a ellos y facilitan el ingreso de las partículas virales a los monocitos a través de receptores específicos para la fracción constante (Fc) de las inmunoglobulinas.23


Los macrófagos infectados expresan determinantes antigénicos virales en su superficie, los cuales son presentados a los linfocitos T ayudadores (CD4) y citotóxicos (CD8), generando una intensa respuesta inmune. Como consecuencia, son liberados ciertos mediadores inflamatorios y procoagulantes como interleucinas, factor de necrosis tumoral, factor activador de plaquetas, interferón g y uroquinasa. Tales compuestos son los responsables de los fenómenos de activación del complemento, coagulación intravascular diseminada y aumento de la permeabilidad de las membranas con extravasación de líquido, que explican las manifestaciones clínicas.23, 25, 26, 27

                  Figura 2:

                                         

 

Tomada de: http://www.iladiba.com.co/revista/1997/10/medfarm.asp

 

 

 

 

 

Aspectos clínicos y tratamiento

 

La infección por Dengue causa una enfermedad cuyo espectro incluye desde formas clínicamente inaparentes hasta cuadros graves de hemorragia y shock que pueden finalizar con la muerte del paciente. 2

 

 - Dengue clásico

Las primeras manifestaciones clínicas son de inicio abrupto tras 2-7 días de incubación.


Se caracterizan por fiebre elevada (39-40ºC), cefaleas, mialgias intensas generalizadas y artralgias con dolor cervical y lumbar, anorexia, gran astenia, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Los síntomas respiratorios (tos, rinitis, faringitis) son frecuentes. Se puede presentar un exantema caracterizado inicialmente por vesículas puntiformes en la parte posterior del paladar blando. En la piel se detecta una erupción cutánea que varia desde una rubefacción difusa hasta un exantema escarlatiforme y morbiliforme en el tórax y en los brazos, que al desaparecer es seguido de una erupción cutánea máculo-papulosa en el tronco, la cual se extiende hacia todo el cuerpo; esta puede ser pruriginosa y generalmente termina descamándose que aparece al comienzo de la fiebre o coincide con un segundo pico febril a los 3-5 días. Pueden observarse poliadenopatías cervicales posteriores,  epitrocleares e inguinales no dolorosas, granulocitopenia, linfocitosis relativa y trombopenia. 7

 

Algunos de los aspectos clínicos dependen fundamentalmente de la edad del paciente.


El dolor abdominal generalizado ha sido observado más frecuentemente en niños.


En adultos, al final del período febril se pueden presentar manifestaciones hemorrágicas de poca cantidad, como epístaxis, petequias, gingivorragias, y en casos más raros hematemesis, melenas o hematurias. Si bien el Dengue Clásico es usualmente benigno y autolimitado, se asocia con gran debilidad física y algunas veces con una convalecencia prolongada, pudiendo estar presentes las manifestaciones hemorrágicas, que no son exclusivas de la entidad clínica llamada Fiebre Hemorrágica de Dengue.28, 29

 

La enfermedad cursa con viremia precoz y breve (desde un día antes de los síntomas hasta 3-5 días después aproximadamente), lesiones de engrosamiento endotelial, edema e infiltración mononuclear en torno a los pequeños vasos. 28

 

Tratamiento

 

Según las recomendaciones de la OPS para el manejo y control, no existe un tratamiento antiviral de eficacia demostrada contra el dengue. El manejo es sintomático y de sostén. En el dengue clásico, el tratamiento se limita a los antipiréticos, pero diferentes a la aspirina, ya que pueden causar hemorragia o acidosis y, al manejo de la deshidratación que puede presentarse por la suma de anorexia, fiebre y vómito. Se recomiendan las soluciones de rehidratación oral para reponer los electrolitos. 22, 21, 30

 

Durante la fase febril existe el riesgo de convulsiones en niños y están indicados los antipiréticos. Debe evitarse la administración de salicilatos ya que pueden producir hemorragia y acidosis.31

 

   - Dengue Hemorrágico y Síndrome de Choque por dengue.    

 

Los cuatro serotipos del dengue pueden causar dengue hemorrágico y choque hemorrágico del dengue; su orden descendente de frecuencia es: tipos 2, 3, 4 y 1. 32

El factor de riesgo mejor descrito es la circulación de anticuerpos heterólogos contra el dengue, adquiridos en formas pasiva por lactantes o activa de una infección anterior; ellos estimulan la infección de los fagocitos mononucleares por formación de complejos inmunitarios. 17

 

El Dengue hemorrágico se caracteriza por permeabilidad vascular anormal, hipovolemia y anormalidades en los mecanismos de coagulación sanguínea donde existe un descenso del nivel de plaquetas (trombocitopenia) por debajo de 100.000/mm3 y un aumento del hematocrito (hemoconcentración) mayor del 20% del valor basal. Ocurre shock en el 30% de los casos, hipotensión, disminución de la presión del pulso a 20 mmHg, disnea, cianosis e insuficiencia circulatoria. 33

 

La necrosis del hígado, con encefalopatía o sin ella, se observó en algunos niños afectados durante grandes brotes de dengue-3 en Indonesia y Tailandia, y en varios adultos infectados con dengue-1 en las Américas en los últimos 20 años.34

 

Los síntomas iniciales son indistinguibles de los del Dengue clásico, pero las manifestaciones hemorrágicas evolucionan rápidamente. Son leves en la mayoría de los casos (prueba del lazo positiva, petequias, epístaxis), pudiendo llegar a sufusiones hemorrágicas en piel, tubo digestivo, sistema nervioso, aparato urinario, o incluso serosas, con derrame pleural.35

En los casos benignos o moderados, luego del descenso de la fiebre, el resto de los síntomas y signos retroceden. Generalmente los pacientes se recuperan espontáneamente o luego de la terapia de reposición hidroelectrolítica.


En los casos graves, rápidamente o después de un descenso de la fiebre entre el 3º y el 7º día, el estado del paciente empeora repentinamente, presentándose cianosis, taquipnea, hipotensión, hepatomegalia, hemorragias múltiples y falla circulatoria. 20,36

 

La situación es de corta duración, pudiendo llevar a la muerte en 12 a 24 horas (1 a 10% de los casos) o a la rápida recuperación luego del tratamiento antishock.


Existe aumento de la permeabilidad vascular, hemoconcentración, trombocitopenia, y depleción del fibrinógeno (y del factor VIII, factor XII, etc.) con concentración elevada de sus productos de degradación. Hay ascenso del tiempo de protrombina, tromboplastina y trombina. La albúmina sérica está disminuida, y se presentan albuminuria y leve ascenso de TGO y TGP. Las lesiones viscerales son de edema, extravasación sanguínea, necrosis e infiltración leucocitaria mononuclear. En casos graves se acumula líquido en las cavidades serosas, disminuye el nivel sérico de albúmina, aumenta el de transaminasas, hay prolongación del tiempo de protrombina y niveles bajos de la fracción C3 del complemento. 24,37,38

 

Aunque responden bien al tratamiento los que presentan shock profundo o hemorragia gastrointestinal grave tienen mal pronóstico. Se han descrito manifestaciones neurológicas, siendo la más frecuente la encefalopatía (convulsiones, paresias, déficit de pares craneales, estupor, coma) con LCR normal.   38,28

 

Tratamiento Dengue Hemorrágico

 

 El choque hipovolémico que resulta de la fuga de plasma por un incremento repentino de la permeabilidad vascular suele mejorar con la administración de oxígeno y la reposición rápida con una solución de líquidos y electrólitos (solución lactada de Ringer a razón de 10 a 20 ml por kg de peso por hora). En casos más graves de choque habrá que recurrir al plasma, a los expansores plasmáticos o a ambos. El ritmo de administración de líquidos y plasma debe determinarse con arreglo a las pérdidas calculadas, por lo común por medio de un microhematócrito.

 

El incremento ininterrumpido en el índice hematócrito, a pesar de la administración intravenosa intensiva de líquidos, denota la necesidad de usar plasma y otras soluciones coloides. Se tendrá enorme cuidado de vigilar al paciente y evitar la hidratación excesiva. Las transfusiones de sangre están indicadas solamente cuando la hemorragia intensa ocasiona un descenso real del índice hematócrito.

 

Conlleva gran riesgo el uso de heparina para tratar hemorragia de importancia clínica, que surge en casos de coagulación intravascular diseminada corroborados (CID) y no tiene beneficio, probado. La aspirina está contraindicada por su capacidad de producir hemorragia. 17

 

 

Las soluciones empleadas para la reposición de volumen en el dengue hemorrágico (DH) son 17 :

 

· Lactato de Ringer

· Glucosa al 5% en Lactato de Ringer

· Glucosa al 5% en Solución Salina

· Plasma

 

Es importante considerar que el descenso de la cifra del hematocrito en un paciente con DH, puede significar mejoría o empeoramiento del cuadro clínico de acuerdo con los siguientes datos 39 :

 

Mejoría:

· Recuperación clínica progresiva

· Cifra de plaquetas en ascenso

· Poca variabilidad del recuento leucocitario

 

Empeoramiento:

· Agravamiento del cuadro clínico

· Cifra de plaquetas bajas

· Elevación del recuento leucocitario

 

La OMS ha establecido criterios para los diagnósticos que incluyen: grados de gravedad, manifestaciones clínicas y datos de laboratorios. 39

 

Grados de gravedad

Manifestaciones clínicas

Datos de laboratorio

I

Fiebre, síntomas generales, prueba del torniquete positiva

Hemoconcentración y trombocitopenia

II

Las del grado I, más hemorragias espontáneas

III

Las del grado II, más insuficiencia circulatoria

IV

Las del grado III, más choque

 

 

 

Tratamiento del choque por dengue

 

El choque es una urgencia médica. La medida más importante de tratamiento es la reposición y mantenimiento del volumen de líquidos. Es indispensable la administración intravenosa inmediata de líquidos para aumentar el volumen de plasma. 39

 

Reposición inmediata de la pérdida de plasma

 

Comenzar la administración intravenosa de líquidos con lactato de Ringer o glucosa al 5% en Solución Salina, a razón de 10-20 ml. por kg. de peso corporal, hasta lograr estabilidad hemodinámica. 39, 34

 

Si el choque persiste después de la reanimación líquida inicial, hay quienes consideran administrar soluciones coloidales o expansores del plasma, a una velocidad de 10-20 ml por kg por hora.40

 

Cuando exista un choque persistente después de haber efectuado la adecuada reanimación con soluciones cristaloides y coloides, y a pesar de la disminución del hematocrito deberá sospecharse una hemorragia interna importante, por lo que estará indicada la transfusión de sangre entera. Si el hematocrito permanece todavía por encima del 40%, se aconseja administrar una pequeña cantidad de sangre (10 ml por kg. de peso corporal por hora). 21,2

 

Cuando se aprecie una mejoría evidente de los signos vitales, se reducirá la infusión intravenosa; posteriormente, se ajustará según los valores del hematocrito y los signos vitales. 2

 

En general, no hay necesidad de administrar los líquidos por más de 48 horas una vez superado el choque. Debe tenerse en cuenta que se produce una reabsorción del plasma extravasado y puede causar hipervolemia, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca si se administra más líquido. 39

 

El suministro de oxígeno puede ser necesario como parte del manejo del choque. 39

 

En general el uso de plaquetas no se recomienda en el tratamiento del dengue hemorrágico/choque por dengue, ya que su eficacia es muy discutida, en comparación con el uso de sangre fresca total. 39

 

 

 Criterios para dar de alta a pacientes hospitalizados con dengue, DH y     

 SSD 39

 

· Ausencia de fiebre durante 24 horas sin el uso de antipiréticos

· Mejoría evidente del cuadro clínico

· Prueba del torniquete negativo

· Hematocrito estable

· Recuento plaquetario superior a 50.000/mm3

· Ausencia de sufrimiento respiratorio

 

 

La severidad del dengue hemorrágico se clasifica en cuatro grados que son 41:

 

GRADO

Trombocitopenia
Hemoconcentración 

Hemorragia
Espontánea

Prueba del
Torniquete

Presión
Arterial

I
II
III
IV




No


Positiva
Positiva
Positiva o Negativa 
Positiva o Negativa

Normal
Normal
Baja
Imperceptible

Los grados III y IV son equivalentes al SCD. En ellos la prueba del torniquete puede ser negativa.

 

 

Prueba del torniquete: técnica e interpretación 39,42

 

Presión: Aplicar el tensiómetro en una cifra intermedia entre la presión sistólica y la diastólica (Ejemplo: si la tensión arterial es de 120/80 la presión que se debe usar es de 100).

En caso de no contar con tensiómetro se puede usar una la liga de manera semejante a cuando se va a realizar una extracción de sangre.

 

Tiempo de la prueba: La presión debe mantenerse durante cinco minutos.

 

Criterios de positividad: Aparición de petequias en cualquier región distal al sitio de la presión. La positividad de la prueba debe correlacionarse con el cuadro clínico, más que con el número absoluto de petequias.

 

Si no hay sangrado, la prueba del torniquete es NEGATIVA y no hay presencia de signos de alarma el paciente puede recibir atención ambulatoria, instruyéndose al mismo y a sus familiares sobre la posibilidad de aparición de sangrados como equimosis, petequias, otros signos de alarma y la indicación perentoria de consultar al médico o acudir a un centro asistencial tan pronto uno de éstos aparezcan. 12

Cuando la prueba de torniquete es POSITIVA o hay sangrados se debe solicitar: HEMATOCRITO, HEMOGLOBINA Y PLAQUETAS 39.

 

 

Diagnóstico

 

Se realiza en base a 2:

 

 CUADRO CLÍNICO

 NOCIÓN EPIDEMIOLÓGICA

 AISLAMIENTO DEL VIRUS a partir de una muestra de sangre tomada en fase virémica

 SEROLOGIA: aumento de IgG en por lo menos 4 veces en 2 muestras de sueros extraídos al inicio y 15 a 20 días después o IgM específica reactiva en una muestra de suero obtenida después de 7 días de enfermedad.

 

 

 

El trabajo diagnóstico de laboratorio con relación al dengue tiene por finalidad 2:

· Confirmar la enfermedad

· Identificar los serotipos circulantes

· Determinar los niveles de transmisión de la infección por medio de encuestas  seroepidemiológicas.

 

 

Actualmente para llegar al diagnóstico preciso del padecimiento se realizan dos tipos de metodologías o técnicas 6:

 

- aquellas que detectan la presencia de anticuerpos producidos como respuesta al virus y las que pretenden aislar directamente el virus de las muestras de los pacientes. Entre las primeras se encuentran la inhibición de la hemaglutinación (IH), fijación del complemento (FC), neutralización (NT) y la determinación de IgM por el ensayo de ELISA; las cuales se consideran positivas cuando se observa una elevación en el título de anticuerpos entre la fase aguda y la convalescencia. Para la detección del virus, se cuenta con el aislamiento por inoculación directa con una muestra de suero de fase aguda del paciente, en mosquitos y/o cultivos celulares, determinándose la presencia o ausencia del mismo mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando anticuerpos monoclonales. El aislamiento viral se realiza a partir de sangre, derivados u otros tejidos en 43,44 :

 

a)     Cultivos celulares eucariotas, que pueden ser de mosquito (clona C6/36 de A. albopictus) o de vertebrados. En estos últimos, a diferencia de los primeros, es posible observar efecto citopático a partir de los 5-14 días de inoculación. En cualquier caso, la identificación viral debe completarse sobre los cultivos por inmunofluorescencia, neutralización u otras reacciones.

b)     Ratones recién nacidos o mosquitos susceptibles, no vectores, por vía intratoráxica.

 

La muestra de sangre para aislamiento viral debe ser obtenida en el período de viremia entre el 1º y el 5º día de la enfermedad 43.

 

Desafortunadamente, todas las técnicas serológicas tienen, en mayor o menor grado, dificultades para realizar un diagnóstico oportuno ya sea porque se requiere de dos muestras sanguíneas con aproximadamente un intervalo de tres semanas entre ellas, o bien porque se necesita un fraccionamiento de la muestra para detectar IgM específica. Con base en este problema, recientemente se han desarrollado métodos alternativos en la detección del agente etiológico, ya sea por hibridación de ácidos nucleicos, utilizando sondas radiactivas de DNA complementario (cDNA) al mRNA(+), o por amplificación de segmentos específicos del genoma viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, para el desarrollo de las mismas se requiere tanto de equipo (PCR) que no es accesible a todos los laboratorios, como del manejo de marca radiactiva. 6, 44,45,46,47

 

Otra técnica para la detección del agente etiológico, consiste en un ensayo de hibridación en placa de poliestireno utilizando sondas homólogas (específicas para cada serotipo) y sondas heterólogas (específicas para Dengue pero no para otros flavivirus) no radiactivas para la identificación del RNA viral, en el cual la señal de hibridación es revelada con peroxidasa. 6,43

 

El anticuerpo de IgM contra el virus del Dengue se desarrolla rápidamente, de manera que hacia el 5to día de la enfermedad el 80% de los casos tienen ya anticuerpos detectables, hacia los días 6 a 10 de la enfermedad el 93-99% de los pacientes poseen anticuerpos detectables. Se realiza por ELISA de captura (MAC-ELISA) y puede ser positiva por 2 a 3 meses. 47,48

 

Como promedio los anticuerpos descienden a niveles no detectables entre los 30-60 días después del inicio de la enfermedad. 47

 

En el caso de FHD o SSD el diagnóstico se realiza por los siguientes aspectos 49:   

 

·        Fiebre

·        Manifestaciones hemorrágicas.

·        Trombocitopenia  (menos de 100000 plaquetas).

·        Hemoconcentración (aumento del hematocrito superior al 20% del valor basal).

·        Prueba del torniquete positiva y tiempo de sangramiento prolongado.

·        Puede existir disminución de los factores de la coagulación V, VII, IX y X.

·        Leucocitosis entre 5000 y 10 000/UL; solo el 10% de los enfermos presentan leucopenia.

·        Otros hallazgos son: hiponatremia, acidosis, aumento de nitrógeno ureico en sangre, elevación de las transaminasas, hiperbilirrubinemia e hipoproteinemia. El electrocardiograma puede mostrar afectación miocárdica difusa.

 

 

 

Temprano en el desarrollo de la enfermedad y durante la primera fase febril, las pruebas serológicas son usualmente negativas, mientras que el intento de cultivar o aislar el genoma viral, casi siempre será exitoso. Por el contrario, cuando la fase febril ha cedido, difícilmente se logrará aislar el virus, y las pruebas serológicas buscando anticuerpos específicos serán entonces de gran ayuda. La presencia de anticuerpos IgM o la elevación abrupta en los niveles de IgG en las semanas siguientes luego de la infección aguda, son criterios diagnósticos suficientes para apoyar la impresión diagnóstica, pues tienen una alta sensibilidad y especificidad (figura 1). 23

 

 

Figura 1: Evolución de los parámetros de laboratorio en el dengue luego de una fase inicial caracterizada por una viremia elevada (que permite el aislamiento del virus a través de cultivos celulares o mosquitos adultos) aparecen los anticuerpos neutralizantes IgG e IgM.  23

 

 

Tomada de: http://www.iladiba.com.co/revista/1997/10/medfarm.asp

 

 

 

Finalmente podemos decir que para el diagnóstico de Dengue por pruebas de laboratorio solamente hacen falta uno o más de los siguientes criterios 44:

 

 

 

Diagnósticos diferenciales 2

 

Dengue clásico

Dengue Hemorrágico

 

 

Clasificación de casos 17

Presunto: caso compatible con la descripción clínica
Probable: caso compatible con la descripción clínica, con una o más de las siguientes características:

Confirmado: caso compatible con la descripción clínica que se confirma en laboratorio

 

 

Vigilancia y Control de la enfermedad

 

Considerando la difusión del vector, su ubicuidad, su resistencia, y las facilidades crecientes que provee la organización social actual para su persistencia, es discutible la posibilidad de erradicarlo. Las acciones deben estar guiadas por encuestas y vigilancia de distribución y prevalencia de los vectores 17,50.

 

Es necesario el drenaje de aguas estancadas, la eliminación de colecciones anormales peridomiciliarias, la protección de los depósitos de uso, el control de las cargas y el transporte regional. La protección frente al vector se realiza con mallas, repelentes e insecticidas. El uso de plaguicidas debe hacerse evitando el daño a la vida silvestre y los cultivos. Es posible estimular la presencia de depredadores: artrópodos, peces y otros seres vivos y regular la vegetación. Se encuentran en ensayo las técnicas de modificación genética de los mosquitos para orientar la prevalencia de poblaciones incompetentes para la transmisión de los virus 14,51

Debido a que en la actualidad no se cuenta con una vacuna, la lucha antivectorial es el único método disponible para enfrentar el mal. Sin embargo, el costo elevado de las campañas, la necesidad de un compromiso y una ejecución en el ámbito continental, las dificultades para establecer un programa vertical y otras dificultades impiden las necesarias coordinaciones.

La Organización Panamericana de la Salud ha propuesto directrices para el control y la prevención del dengue y el dengue hemorrágico. Tales son 22,9 :

-         Vigilancia del vector

-         Alerta ante afecciones febriles o exantemas sospechosos de Dengue.

-         Asignación y organización de recursos para estudios de laboratorio.

-         Se investiga sobre posibles preparados inmunizantes (vacunas) basados en proteína NS1 o en combinación de serotipos de cepas atenuadas

 

Un nuevo programa, patrocinado por el gobierno del Reino Unido y Australia ha sido exitoso para reducir el riesgo de la fiebre por Dengue en Vietnam a través de un mecanismo biológico, mediante un crustáceo que mide 1mm de largo y devora las larvas del mosquito que trasmiten la fiebre del Dengue. Más de 170000 vietnamitas son infectados cada año por dicha enfermedad 52.

Prevención

Actualmente se está llevando a cabo en nuestro país un amplio programa para lograr la erradicación del mosquito con ayuda de la comunidad y las organizaciones de masas.

Lo primero ha sido educar a la población y brindarle toda la información necesaria acerca de la enfermedad: la trasmisión del mosquito, sus características, los síntomas, su tratamiento, la forma de prevenir la enfermedad así como lograr cambios de conductas en muchas familias.

En busca de una vacuna contra el Dengue

Los primeros estudios para desarrollar una vacuna utilizaban virus inactivados, pero en el proceso de inactivación del mismo había una pérdida parcial de inmunogenicidad. Posteriormente, se llevó a cabo la atenuación del virus a través de pases seriados en cerebro de ratones o en embriones de pollo, sin embargo, se acarreaba tejido cerebral y aumentaba la neurovirulencia de la cepa. 23

Más recientemente, se han llevado a cabo pases seriados en cultivos primarios (células de riñón de perro), para seleccionar variantes virales atenuadas, pero los resultados obtenidos son contradictorios. Mientras que algunos aislados virales producen altos niveles de inmunidad protectora, éstos a su vez generan complicaciones clínicas, otros no son capaces de inducir altos niveles de anticuerpos, por lo cual no son efectivos. 23

En los últimos años, muchos investigadores han unido esfuerzos para desarrollar una vacuna eficaz, y a la fecha no hay una disponible. Numerosos reportes describen la producción de proteínas recombinantes en vectores de expresión tales como baculovirus, virus vaccinia y Escherichia coli, algunas de las muestras obtenidas por esta metodología son capaces de proteger a ratones cuando son infectados intracerebralmente (en un modelo de encefalitis murina) con virus homólogo, pero se desconoce si este tipo de vacunas son capaces de inducir protección a largo plazo contra un serotipo diferente y/o una reinfección. El desarrollo de una vacuna tetravalente, utilizando esta metodología, deberá contener epitopes que induzcan altos niveles de anticuerpos neutralizantes específicos de los 4 serotipos, pero no deberá contener epitopes de reacción cruzada con el complejo de dengue, que son los responsables de la facilitación inmunológica de la infección. 7,53

Diversos investigadores desarrollan actualmente una vacuna génica donde utilizan los genes estructurales pre M y E (92%) de DEN-2. De tal manera que las proteínas virales son traducidas y procesadas dentro de la célula huésped e inducen una respuesta inmune tanto celular como humoral de larga duración. Este tipo de vacunación posee muchas ventajas sobre las vacunas de virus-atenuados donde el principal problema es tratar de obtener suficiente atenuación de los virus para minimizar las manifestaciones clínicas de DF sin perder inmunogenicidad. 23

Con esta metodología se observó que los ratones inmunizados con los plásmidos recombinantes, producen anticuerpos que son capaces de neutralizar a DEN2 in vitro. Desafortunadamente, a la fecha no existe un modelo animal que reproduzca la enfermedad, por lo que estos ensayos se llevan a cabo únicamente en un modelo de encefalitis murina, lo cual no es útil para evaluar la eficacia de este tipo de vacunas. Por otro lado, el esquema de inmunización con este tipo de plásmidos requiere de por lo menos 57 días, para obtener un título alto de anticuerpos y se sabe que ratones mayores de 6 semanas de edad son resistentes a la infección. Si éstos se retan con el virus antes de que termine el esquema de inmunización se obtiene un 60 por ciento de protección, lo cual sugiere que este tipo de vacunas podrían proteger completamente en un modelo (monos) donde el esquema de inmunización se complete antes de llevar a cabo el reto con virus. 34

Los resultados son alentadores y probablemente la inmunización con ácidos nucleicos deberá considerarse como un método viable para vacunación, siempre y cuando estos plásmidos lleven los genes estructurales de los cuatro serotipos. 34

 

Conclusiones

 

1.      El virus del dengue posee determinantes antigénicos que posibilitan su anclaje a la célula diana, infección ulterior y desencadenamiento de la respuesta inmune con daño celular subsecuente.

 

 

 

2.      El diagnóstico presuntivo de la entidad es clínico – epidemiológico, utilizándose los resultados serológicos para confirmar la infección por virus de dengue.

 

3.      El tratamiento del dengue dependerá de la forma de presentación de la entidad, indicándose medidas sintomáticas en el caso del dengue clásico  y medidas generales de control hemodinámico en el dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue.

 

 

 

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