Aspectos Fundamentales de la Fibrosis Quística.

Autor: Dr. Guillermo Amaro Ivonnet

Especialista de 2do grado en Pediatría. Profesor Titular - Consultante. Doctor en Ciencias Médicas
Hospital Pediátrico Docente Infantil Sur
Profesor de la Facultad # 2 del ISCM-Santiago de Cuba, Cuba

 

 

Introducción.

La Fibrosis Quística (FQ) o Mucoviscidosis , nombre con que fue bautizada en la 6ª conferencia sobre la enfermedad, aceptándose las siglas FQ, es una enfermedad conocida desde tiempos remotos. Fue Fanconi quién en el año 1936, estableció relación entre la afectación pancreática y la bronquiectasias al publicar su trabajo Fibromatosis Congénita Familiar del Páncreas con Bronquiectasia, al estudiar 2 hermanos fallecidos y más tarde en 1938 Dorothy Anderson anatomo-patóloga de la Universidad de Columbia en Nueva York, hizo una contribución sobre la naturaleza de la enfermedad, quien basándose en las características microscópicas observadas en el tejido pancreático, fue quien primero acuño el termino de Fibrosis Quística para referirse a esta enfermedad.
Sin Embargo, el primer caso reportado en Cuba pertenece al anatomo-patólogo cubano Salas Panisiello, de la Universidad de la Habana en 1953, fue diagnosticado por necropsia y no es hasta después del triunfo de la revolución, con el desarrollo del conocimiento de esta patología en el mundo, la creación de la comisión Cubana de FQ en el año 1974 y la reorganización de la misma en 1998 al pasar al Ministerio de Salud Publica, donde se comienza a pensar con seriedad en esta patología, al reorganizarse los servicios pediátricos y ser dotados de la instrumentación adecuada.

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Desarrollo.

Breve Reseña histórica.

Antes de que se describiera la enfermedad ya se hacia referencia a ella en el folclor popular de los países germanos o del norte de Europa. "Pobre niño aquel que al besarle su frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre él y no tardará en morir".
Hoy se conoce que la fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria, autonómica recesiva de uno por cada 2.500 recién nacidos y una frecuencia de portadores de 1 por cada 25, variando esta cifra en los distintos países.
Quien primero señaló en la clínica de existencia de esta enfermedad, aunque desconocida para el, fue el destacado pediatra Suizo Guido Fanconi, quien en 1935 describir en 2 pacientes, la existencia de un síndrome celiaco con insuficiencia pancreática bronquiectasica y tituló su trabajo como "Fibromatosis Congénita Familiar del Páncreas con Bronquiectasia que sin duda correspondía al paciente con (FQ)
Sin embargo, la primera descripción clínica de la FQ se debe a Dorothy Anderson, patóloga del Hospital de niños de Nueva York quien en 1938 publica una detallada revisión de los signos de esta enfermedad incluyendo la asociación con el Íleo meconial; esta autora atribuía esta enfermedad a una deficiencia de vitamina A, dando a conocer la enfermedad a todo el mundo.
En 1943 con los trabajos de Farber el nombre de mucoviscidosis adquiere resonancia universal al considerar este autor que estaban afectadas todas las glándulas productoras de mucus, como era cierto.
En 1952, Bodian elaboró la teoría patogénica de que las lesiones que observaban en el páncreas, pulmón, hígado y conductos deferentes se deben a secreciones anormalmente espesas que taponeaban los conductos excretores de las glándulas exocrinas produciéndose, secundariamente la dilatación quística , fibrosis y destrucción de la glándula. Este autor describió por primera vez la Cirrosis Biliar Focal, lesión patognomónica de la FQ en el hígado.
Ese mismo año en Nueva York se produjo una ola de calor que originó que muchos pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones con alcalosis hipoclorémicas y postración.
Di´Sant Agneses investigando las causas de estas pérdidas excesivas llegó a la conclusión de que se debían a la eliminación anormal de Cloro por el sudor. Posteriormente la determinación Cloro y Sodio en sudor se convirtió en el mejor método de diagnóstico de FQ. Inicialmente se sometía a los pacientes a altas temperaturas para inducir la sudoración, la cual no estaba a exento de riesgo, pero en 1959, mediante el test de Iontoforesis con Pilocarpina diseñado por Gibson y Cook, se pudo realizar de forma segura, siendo hasta hoy un test diagnóstico que no ha sido superado.
De manera que se concluye en esta etapa; con los trabajos de Di´Sant Agneses, que además de encontrarse afectada todas las glándulas productoras de mucus, según había señalado Farber, también participaban las glándulas sudoríparas y salivares, las cuales eliminaban un exceso de Cloruro de Sodio.

Frecuencia: La enfermedad se transmite mediante un rango mendeliano recesivo. Esta aparece cuando los dos genes FQ del paciente presentan mutaciones que hacen que la proteína, o bien no exista o tenga alterada su funcionalidad. Cuando dos portadores procrean, la posibilidad de que el hijo tenga la enfermedad es de un 25 %, que sea portador es de 50%, y de que sea normal es de otro 25 %.
Es la enfermedad hereditaria que con mayor frecuencia lleva a la muerte. Hoy día es considerada como la causa mas común de neumopatía crónica en niños, adolescentes y adultos jóvenes.
En nuestro país fue Salas Panesiello, profesor de Anatomía Patológica de la Universidad de la Habana, quien en el año 1953, hizo la primera referencia de esta enfermedad, sin embargo no es hasta después del triunfo de nuestra revolución y con la aparición de nuevos avances en el desarrollo y conocimientos de la enfermedad que se comienza pensar en FQ como causa primaria productora de aquella neumopatías crónicas concomitantes con cuadros gastroentéricos y nutricionales.
La frecuencia de esta enfermedad varia entre distintos países y aún entre distintas regiones de un mismo país atendiendo a las características étnicas. La mayoría, en la raza blanca señalan una incidencia de uno X cada 2500 recién nacidos. Más rara en los negros y excepcional en los chinos. Se señala 1 portador por cada 25 habitantes en la población como frecuencia.

Patogenia: Desde muchos años antes del descubrimiento del gen de la FQ se conocían las alteraciones de los electrolitos en el sudor y la anormalidad en las glándulas productoras de mucus. En relación a esta última se observa tanto a nivel del páncreas como a nivel de los pulmones; que se produce una secreción anormal de las glándulas mucosas, consistentes en un mucus muy espeso y tenaz, como consecuencia de ello se produce una obstrucción de los conductos pancreáticos y de los Bronquiolos. Este acumulo de secreciones a nivel de los bronquiolos condicionan las infecciones secundarias dando lugar a los procesos de peribronquitis , bronconeumonía y bronquiectasia. A nivel del páncreas tiene lugar un aumento del tejido conjuntivo (Fibrosa) y del tejido adiposo, se produce atrofia de los acinis conservándose intacto lo islotes de Langerhans, productores de insulina. En cuanto a las alteraciones de los electrolitos en el sudor consisten en un aumento de iones Cloro y Sodio, principalmente del primero. Todo esto se relacionó con el gen de la FQ, descubierto en el año 1989 denominándose C.F.T.R descubierto por Chee Tsui en Toronto y otros, Riordan y Collins en Norte América, en el brazo largo del cromosoma 7, banda q 31 y Riodan lo denominó regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), responsable, como señalamos anteriormente del espesamiento de las secreciones y de las alteraciones de los electrólitos, al presentar una mutación capaz de perturbar el funcionamiento del canal del Cloro en las células epiteliales de los conductos según su localización, pulmones, hígado, páncreas, etc.

Pronóstico: En relación al pronóstico ha sido señalado por todos los autores que el grado de afectación pulmonar domina el cuadro clínico y determina el destino del paciente. Los efectos de la insuficiencia pancreática son menos importantes para el pronóstico de estos pacientes.
Avances sustanciales se han realizados en los últimos años con respecto a la genética , la etiopatogenia, el tratamiento y la sobrevida de los pacientes con FQ. Todo esto hace que esta enfermedad haya dejado de ser exclusiva de los niños y formar parte de las enfermedades que también afectan a los adultos.
En la década de los años 50, los niños afectados morían antes de los 2 años. A lo largo de los 60 la edad media de supervivencia alcanzó los 7 años. En los 80 diversos centros consiguen medios de supervivencia de hasta 24 años y en la actualidad en los centros especializados el 50% de los enfermos alcanzan ya los 30 años. Esto es un adelanto en cuanto al pronóstico actualmente.

Manifestaciones Clínicas: En caso de antecedentes familiares existentes, los padres del futuro niño pueden ser informados de la posibilidad de hacer un diagnóstico prenatal.
Los síntomas mas significativos en un lactante son: Íleo Meconial es la obstrucción del intestino delgado por un meconio viscoso. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer durante las primeras 48 horas de nacido, Al notarse que el niño no defeca. La eliminación demorada del meconio en el Recién Nacido debe suscitar la sospecha de FQ. Señala la literatura que aproximadamente el 15% de todos los niños con FQ presentan Íleo Meconial al nacimiento.
Otras manifestaciones clínicas en un lactante, que hacen sospechar la existencia de FQ son:
La presencia de una diarrea o deposiciones blandas, frecuentes, grasosas y nauseabundas aunque se señala que la existencia en la leche materna de una lipasa puede evitar que las deposiciones se alteren. Igualmente la existencia de un prolapso rectal y retraso en la curva de peso y talla a pesar de buen apetito. En el lactante de mas meses puede notarse la repetición de episodios rino-bronquiales y de bronquitis. El fibroquístico es un hiperreactivo bronquial y por tanto presente vascularitis, congestión, edema y aumento de secreciones persistentemente a nivel del pulmón.

Principales alteraciones observadas a nivel del del aparato respiratorio tanto desde el punto de vista clínico como radiólogico:

Es necesario señalar que estas alteraciones, tanto en la clínica como en la radiología están relacionados con la etapa del desarrollo en que se encuentra el paciente en el momento del diagnóstico y de las características clínicas de cómo ha evolucionado hasta ese momento, crisis de exacerbaciones, mutación identificada, asistencia médica integral hasta ese momento, porque es muy importante conocer que el pulmón del niño fibroquístico, es normal al nacimiento y que las alteraciones que presentará estarán relacionadas con lo referido anteriormente.
Inicialmente la clínica puede ser poco florida, el paciente puede consultar, como ha sucedido, por manifestaciones catarrales a repetición, donde la tos es un hecho que se destaca recordando el cuadro del estado de hiperreactividad bronquial; otras veces la tos se hace mas intensa y se manifiesta como un síndrome coqueluchoide que remeda a la tosferina o coqueluche, sin embargo otras veces además de la tos y de las manifestaciones respiratorias referidas llama la atención la existencia de esta repercusión sobre el estado general, el niño a pesar que generalmente tiene buen apetito, ni progresa en su curva de peso y al mismo tiempo responde mal al tratamiento de su cuadro asmatiforme o alergia respiratoria con la que había sido confundido inicialmente, esto nos obliga a pensar en la posibilidad de una F.Q, e indicar una determinación de los electrolitos en el sudor para cuantificar el cloro y el sodio, principalmente el primero, y cuyo resultado debe evaluarse en función a la clínica: menos de 40 normal; entre 40 y 59 dudoso y por encima de 60 elevado y se determina en mmol/l. Cuando existe una clínica compatible el diagnóstico es fácil. Si no es así, aun con electrolitos normales, para descartar la FQ, deben entrar en juego otras consideraciones, como el estudio molecular (donde puede demostrarse que es homocigótico) o determinada mutación compatible con electrolitos normales y necesitar una vigilancia evolutiva estrecha y sobre todo la experiencia del médico de asistencia.
Otras veces el cuadro es el extremo opuesto, el paciente en muy mal estado general, hace su ingreso por presentar una bronconeumonía grave a estafilococo; es bueno señalar que el estafilococo áureos es un microorganismo que con mayor frecuencia se encuentra en las vías respiratorias del niño con fibrosis quística no tratada, al extremo que según Crouzier (Director de la clínica de Fibrosis Quística de Ontario, Canadá) el estafilococo es para los pacientes de fibrosis quística lo que el estreptococo es para el paciente de fiebre reumática , muchos médicos piensan que la lesión inicial y tal vez la tardía, observada a nivel de los pulmones de estos pacientes dependen de infecciones por estafilococo, ya que los pulmones de un niño con FQ son histológicamente normales en el nacimiento. Por ultimo tenemos el caso avanzado, donde la sintomatología clínica se encuentra en su máxima expresión, que simula un cuadro de asma crónica incontrolable, con deformaciones torácicas inclusive dedos en palillo de tambor, que ingresa en nuestro servicio, remitido de la periferia con el diagnóstico de asma incontrolable y a los rayos x presenta signos de enfisema, microatelectasias y atelectasias en parche, impacto mucoide, que consiste en la acumulación de mucus viscoso en uno o más bronquios produciendo la obstrucción y dilatación de los mismos. Este paciente falleció en la sala de recuperación en su segundo ingreso, tenía 7 años de edad y la necropsia evidenció, además de la bronconeumonía existente, lesiones de bronquiectasia seculares. Los cultivos arrojarían estafilococo y pseudomona más tardíamente. Esta última aunque no estaba tipificada, suponemos era cepacea o mucoide, este paciente de años atrás, nos dejo la experiencia de que no es la evolución habitual de un asmático y de que cuando este tenga o presente acropaquía debemos de pensar en FQ.
Resumiendo, podemos decir que estas observaciones la hicimos en pacientes antiguos, cuando nos iniciamos en esta patología y nos encontrábamos en el Subdesarrollo Grado IV (el subdesarrollo debe medirse en grados, al igual que los asmáticos, todos no son iguales) podemos decir que en la casi totalidad de los pacientes encontrábamos neumopatía crónica, frecuentemente grave y progresiva. Recordemos que el pulmón de un recién nacido afecto de FQ es histológicamente normal y que las manifestaciones clínicas pueden aparecer semanas, meses e inclusive años después, generalmente discretos y son precisamente estas manifestaciones clínicas discretas pero persistentes, como señalamos al inicio, las que nos tienen que alertar sobre la existencia de esta patología para la indicación de los electrolitos, que constituye el examen de referencia para el diagnóstico precoz de la misma. Este último criterio explica que los electrolitos sea una indicación frecuente y excesiva que irrita a los técnicos, pero debe de mantenerse, por cuanto quien primero contacta con el paciente de fibrosis quística es el médico de la familia cuya experiencia, salvo excepciones es muy limitada en ese sentido, para indicarlo e interpretarlo correctamente.

Manifestaciones gastrointestinales de la Fibrosis Quística.

Para ser más didácticos vamos a escribir el cuadro de Harry Shuachmann, una autoridad en esta patología.

Complicaciones gastrointestinales de la FQ:
Frecuentes: (más del 10% de los pacientes)
Íleo meconial
Insuficiencia pancreática
Impacto intestinal (equivalente al íleo meconial)
Prolapso rectal
Retraso del crecimiento.
Intolerancia a la glucosa.

Menos frecuente: (Entre el 2 y el 10% de los pacientes)
Cirrosis
Hipertensión portal (Várices esofágicas y melena)
Diabetes clínica
Deficiencia vitamínica (A, E, K).
Deficiencia de lactosa.

Raras: (Menos del 2% de los pacientes)
Hiperproteinemia en la infancia
Invaginación Intestinal.
Pancreatitis aguda recurrente.
Calcificación del páncreas.
Ulcera duodenal.
Colelitiasis y colecistitis.
Neumatosis intestinal.

En cuanto al Íleo Meconial, anteriormente dijimos unas palabras al respecto.

Insuficiencia Pancreática: Durante largo tiempo el signo cardinal de la FQ fue la Aquilea Pancreática y el diagnóstico de Fibrosis Quística no era planteable cuando esta Aquilea no se encontraba presente.
Hoy se sabe que la enfermedad puede afectar primariamente el aparato respiratorio y otros tejidos, pero no el páncreas. En otras palabras, el páncreas puede aparecer intacto en algunos pacientes con fibrosis quística, concepto que muchos médicos no aprecian en su justa dimensión todavía. En más del 80% de los pacientes existe aquilea pancreática, no observándose en el jugo duodenal, tripsina, lipasa ni amilasa.
Impacto por Obstrucción Intestinal: Estos pacientes tienen tendencia a retener residuos alimentarios en el Ileon, Ciego y Colon. Se palpan verdaderas tumoraciones en la región íleo-cecal que confunden en determinadas oportunidades. Como consecuencias de este impacto pueden sobrevenir verdaderas obstrucciones y a veces invaginaciones intestinales.
Prolapso Rectal: Es frecuente su observación en pacientes con FQ, mal tratados o no tratados, aunque, puede producirse prolapso rectal en niños con otras historias del tractus intestinal. Se señalan con mayor frecuencia entre los pacientes con FQ.
Retraso en el crecimiento: Se ha postulado siempre que el grado de infección pulmonar desempeña un importante papel en el retraso del crecimiento, es decir, que los pacientes en quienes se observan mayor déficit en el crecimiento y peor estado nutricional son aquellos que presentan grados variables de infección pulmonar e insuficiencia pancreática. Existe un grupo que algunos autores señalan en más de un 10 % en que el estado nutricional es normal, no aparentando la enfermedad. Este grupo no presenta insuficiencia pancreática y muy poca o ninguna afectación pulmonar. Tenemos dos hermanas con esta características. A veces se observan retraso en la edad ósea.
Intolerancia a la Glucosa: Se señala que es frecuente la observación en pacientes con FQ. una carga de glucosa por vía bucal produce hiperglicemia. Los autores revisados señalan entre un 40 y un 70% de sus pacientes. También se refiere que la mayoría de los pacientes diabéticos con FQ no presentan ceto-acidosis ni coma.

Cirrosis: Se observa en un 4 a 6 % en los pacientes con FQ, apareciendo en ocasiones como manifestación inicial.

Déficit de Lactosa: Se ha demostrado en algunos pacientes mediante biopsia per oral del intestino.

Diagnóstico Positivo y Diferencial de la FQ

La FQ, por tratarse de una enfermedad multisistémica se encuentra dentro del diagnóstico diferencial de numerosos trastornos pediátricos.

Para el diagnóstico definitivo debemos tener en cuenta la etapa del RN y edades posteriores a dicha etapa. En la etapa del RN disponemos del test del meconio. Los valores normales de albúmina en el meconio son de menos de 20 miligramos de albúmina por cada gramo de meconio seco. El contenido de albúmina en el meconio se encuentra elevado en los recién nacidos afectados por la enfermedad. Los niños con un test del meconio positivo deben ser sometidos a una vigilancia estrecha y más tarde practicarles los electrolitos en el sudor y demás investigaciones si fuere necesario. En nuestro medio, hace algunos años, y siguiendo orientaciones de la Comisión Cubana de Fibrosis Quística realizamos el test del meconio a 1200 RN en la Maternidad Sur en un trabajo conjunto con el Dr. Félix Dafhnis, obteniéndose solamente 5 resultados dudosos, quienes estudiados posteriormente fueron negativos.

Independientemente del test del meconio, durante el periodo del RN algunas patologías nos hacen sospechar la FQ en presencia de las cuales debemos encaminar las investigaciones para descartarlas, ellas son: Íleo Meconial, Peritonitis Meconial, La Atresia y Estenosis Intestinal.

Como anteriormente señalamos, se ha dicho que durante la lactancia materna, los síntomas digestivos se encuentran atenuados o ausentes debido a una lipasa existente en la leche de la madre; más adelante los síntomas empeoran con el destete.

En el niño mayor debemos tener en cuenta:

  1. la existencia de una Neumopatía Crónica,
  2. Síndrome de insuficiencia Pancreática clínica de laboratorio,
  3. Antecedentes familiares y
  4. Pruebas de Electrolitos en Sudor. Esta prueba cuando se practica empleando la técnica adecuada es concluyente en la mayoría de los casos; cifras entre 50 y 60 miliequivalentes de cloro y sodio son altamente sugestivas y por encima de los 60 son confirmatorias de la enfermedad hasta los 20 años; después de esa edad, los resultados son más bajos y por otra parte debe tenerse en cuenta que en otras patologías la concentración de electrolitos en sudor puede estar elevada: Insuficiencia Suprarrenal no tratada. Diabetes Insípida, Glucogénesis Tipo I y Displasia Ectodérmica.

Tener presente que en Síndrome de Shuachmann, la Aquilea Pancreática está presente con todo el cortejo sintomático que la acompaña, y sin embargo la prueba de electrolitos en sudor, arroja resultados normales. Debe tenerse en cuenta que la elevadas concentraciones de electrolitos en sudor, en una persona asintomática, puede indicar simplemente que dicho individuo es portador del gen, no resultando afectado por la enfermedad propiamente dicha.
En cuanto al diagnóstico diferencial sobre todo si se trata de los cuadros a predominio pulmonar o respiratorios puros, debemos de tener en cuenta sobre todo, en primer lugar, en los lactantes, aquellas enfermedades en las que pueda observarse un síndrome coqueluchoide tales como : Tosferina, Bronquiolitis, Sarampión en el periodo catarral, algunos casos de enfermedad Bronquial alérgica (hiperreactividad bronquial) y no olvidarnos de la Tuberculosis.
Cuando predominan la forma digestiva pura, se impone el diagnóstico diferencial con la enfermedad celiaca. Para el diagnóstico positivo de esta última, es necesario una biopsia del Ileon y una prueba de electrolitos en el Sudor negativa; otro diagnóstico a tener en cuenta ante esta forma digestiva pura sería el Síndrome de Shuachmann, dado por anemia, leucopenia, trombocitopenia e insuficiencia pancreática sin manifestaciones respiratorias y sodio normal en el sudor.

Indicaciones para Electrólitos en Sudor.

Según Shuachmann existen múltiples posibilidades donde están indicados los electrólitos en sudor, lo que demuestra el polimorfismo clínico de la FQ. Esto debe ser conocido por los técnicos de Iontoforesis de pilocarpina.

  1. Pacientes con déficit de crecimiento
  2. Pacientes con diarreas crónicas, esteatorreas o heces anormales
  3. Cuando se sospecha una enfermedad celiaca.
  4. Pacientes con prolapso rectal.
  5. Pacientes con hipoproteinemia idiopática.
  6. Pacientes con cirrosis e hipertensión portal.
  7. Pacientes con episodios recidivantes de dolor abdominal o impacto fecal.
  8. Todos los hermanos de pacientes con FQ.
  9. Todos los descendientes de madres con FQ.
  10. En pacientes con fiebre térmica o golpe de calor.
  11. En lactantes en que se sospecha la enfermedad
  12. En pacientes con tos crónica, neumonía recurrente o episodios recidivante de bronquitis asmática, bronquiolitis, pólipos nasales o signos radiológicos de enfermedad obstructiva crónica.
  13. Niños con pancreatitis.

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Conclusiones

En nuestra experiencia podemos decir que no existe un conocimiento profundo y adecuado sobre la fibrosis quística, que en muchas ocasiones hemos visto pacientes que han sido diagnosticado por otra patología como por ejemplo con asma bronquial y sin embargo ser portador de esta entidad, por lo que se hace necesario generalizar los conocimientos actuales sobre esta enfermedad entre todos los médicos del país, fundamentalmente a los médicos de la familia que son los primeros en ponerse en contacto con estos pacientes una vez egresados de las maternidades; por lo que hay que motivarlos al estudio de esta patología por el polimorfismo clínico que presenta la misma.

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Referencias Bibliográficas.

  1. Dapena Fernández FJ. Fibrosis Quística. 1ª ed ..España, editorial LaMadraza.
  2. Salcedo Posada. Fibrosis Quísticas 1ª ed. Editorial García Novo.
  3. Cortina Watson J. Mucoviscidosis. Asociación Mexicana de Fibrosis Quística México. DF (Folleto).
  4. Asociación Francesa contra la Fibrosis Quística. (Folleto)
  5. Behrman R, Kliegman R, Harbin A. Nelson Tratado de Pediatría 15 ed,vol II. Madrid editorial Edigrafos, 1997: 1554-56.


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Última actualización: 16 de Mayo del 2002
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