Algunos aspectos básicos de la inmunología del embarazo

Autor: Dra. Diana Martín Ross

Especialista de 2do grado en Embriología
Profesora Titular
Jefe de departamento de Especialización
Instituto Superior de Ciencias Médicas "Carlos J. Finlay"
Camagüey, Cuba

 

 

Introducción.

Reconocer algunos factores que intervienen en la respuesta inmunológica materno fetal.
Para la defensa de su integridad el organismo dispone de diferentes vías, jugando el fenómeno de la Reactividad Antigénica un papel primordial entre las reacciones de defensa.
La clave esencial de la reacción antigénica la constituyen los anticuerpos, estos son proteínas circulantes en sangre, cuyas características morfofuncionales permiten que al encontrarse con los antígenos se produzcan las reacciones que aniquilan y eliminan su acción, los anticuerpos constituyen el factor principal de la inmunidad humoral.
La reacción inmune puede llevarse a efecto mediante la activación de los linfocitos inmunocompetentes, su división, migración y diferenciación en linfocitos T (Tímicos) y B (Bursa) y posteriormente su especialización en células plasmáticas y otras células del sistema inmune.
EL número de linfocitos del organismo humano es elevado, diariamente pasan al torrente sanguíneo 10.000 millones, en el estado de activación inicial se pueden distinguir dos tipos: Los linfocitos B, responsables de la generación de anticuerpos y los linfocitos T, de los que depende la inmunidad celular.
Los dos tipos de inmunidad son responsables, además, de la función de defensa del organismo contra los elementos ajenos y dañinos, y del rechazo de tejidos y órganos durante los homo y heteroptransplantes.
En 1913 I. L Krichevsky planteó la necesidad de análisis aplicado a la embriología de los conceptos antígeno-anticuerpo y las reacciones inmunes en el estudio de la ley biogenética con el establecimiento de los antígenos del embrión con los del organismo adulto, así como la variación de los antígenos durante el desarrollo embriofetal.
A partir de 1940 se descubren importantes regularidades que permitieron formular hipótesis interesantes.
EN 1935 A. Tyler sugirió que en las células del embrión se producen anticuerpos que influyen positivamente en la diferenciación de tejidos y órganos.
EN 1945 P.B Medavor y posteriormente en 1959 F.M Bernet y M. Hasek estudiaron los fenómenos de compatibilidad e incompatibilidad de los tejidos transplantados. Sin embargo desde 1950 P. Weiss y cols establecieron relaciones entre moléculas de superficies celulares embrionarias con moléculas del antígeno y anticuerpo correspondientes.
Con la impartición de esta conferencia perseguimos el propósito de ofrecer a los estudiantes del pregrado algunos aspectos básicos de la respuesta inmune durante el embarazo.

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Desarrollo.

La inmunología se dedica al estudio de los fenómenos que permiten al organismo mantener constante su medio interno, frente a sustancias extrañas que pueden ser el producto de alteraciones de los componentes del propio organismo o provenientes del medio externo.
Las repercusiones y aplicaciones de la inmunología en la práctica médica son cada día mayores, debiendo citarse los procedimientos de inmunoterapia activa y pasiva, la inmunología de los tumores malignos, el estudio de reacciones de hipersensibilidad y de inmunodeficiencias, estudio de reacciones de rechazo de injertos y sus causas, utilización de técnicas inmunológicas en la investigación y el diagnóstico de diferentes enfermedades y para el estudio del desarrollo embrionario, etc.
Inmunidad: abarca todos los mecanismos fisiológicos que permiten al organismo reconocer aquellas sustancias o elementos ajenas a sí mismo y las respuestas que llevan a su neutralización y eliminación.
El modo en que el organismo reacciona ante los elementos ajenos a sí mismo recibe el nombre de Respuesta Inmunológica.
La respuesta inmune o inmunológica presenta dos tipos de actividades interrelacionadas: El reconocimiento y la respuesta.
El reconocimiento inmunológico se caracteriza por su especificidad, el sistema inmune es capaz de reconocer las mas sutiles diferencias químicas que distinguen un agente patógeno de otro y es capaz de discriminar las moléculas extrañas de las propias del organismo.
Una vez que el sistema inmune ha reconocido un elemento extraño, atrae y recluta a una variedad de células y moléculas encargadas de desarrollar una respuesta adecuada, esto se conoce como Respuesta Efectora encargada de neutralizar o eliminar el agente agresor, en dependencia del tipo de agente patógeno se desarrollarán diferentes tipos de respuestas efectoras; ante exposiciones sucesivas a un mismo cuerpo extraño se producirá un tipo de respuesta conocida como Respuesta de Memoria caracterizada por una elevada reactividad inmunológica que garantiza la destrucción del agente patógeno y previene enfermedades sucesivas.

Componentes de la inmunidad:

La inmunidad no específica o innata, y la inmunidad específica o adquirida son los dos componentes de la inmunidad.
Los mecanismos de inmunidad no específica, innata o natural constituyen la primera línea de defensa contra los agentes patógenos, generalmente la mayoría de los microorganismos patógenos con los que se pone en contacto un individuo sano son combatidos y eliminados en un breve período de tiempo debido a la acción de los mecanismos de la inmunidad innata.
Cuando los microorganismos logran eludir las barreras de los mecanismos de defensa no específicos entonces si actúan los mecanismos de la inmunidad específica o adquirida.
La inmunidad específica (adquirida) actúa en interrelación con la inmunidad innata, complementándola y produciendo una respuesta inmunológica total más efectiva.
Inmunidad innata, inespecífica o natural:
Este tipo de inmunidad se caracteriza por que si bien son capaces de diferenciar lo propio de lo ajeno se presenta siempre de cualquier forma ante cualquier agente extraño y no modifica su respuesta ante contactos sucesivos.
La inmunidad innata abarca cuatro tipos de barreras de defensa:

  • Barreras anatómicas

Barreras físicas y químicas.
  • Barreras fisiológicas
  • Barreras endocíticas y fagocíticas
 
  • Barreras de las respuestas inflamatorias.

Las barreras anatómicas están constituidas por la piel y las mucosas, la piel mantiene un ph entre 3 y 5 que inhibe no solo el crecimiento de la mayoría de los microorganismos sino además previene la penetración de gérmenes patógenos a través de piel intacta.
Barreras fisiológicas: Las barreras fisiológicas de la inmunidad inespecífica incluyen temperatura, ph, presión de oxígeno y variados factores solubles.
Dentro de los factores solubles se encuentran un grupo de proteínas solubles tales como la lisozima, el interferón, el lactoferrín, los complementos y la proteina C reactiva.
Barreras endocíticas y fagocíticas: La endocitosis y la fagocitosis constituyen dos mecanismos importantes en la respuesta no específica o innata, estos dos procesos son responsables de la entrada de diferentes materiales extracelulares al interior de la célula.
La inmunidad específica involucra dos tipos de respuestas inmune, la celular, representada por lo linfocitos T y B y la humoral, representada por los anticuerpos.
Los Linfocitos T pueden ser: linfocitos T citotóxicos, linfocitos T de cooperación y los T supresores.

Filogenia del sistema inmune

Los animales inferiores poseen una forma de inmunidad completamente inespecífica o natural y está basada principalmente en los fenómenos de fagocitosis, de esta forma los organismos unicelulares son células fagocíticas que contienen enzimas hidrolíticas .
Los organismos multicelulares de especies inferiores poseen barreras externas y células especializadas en la fagocitosis.
Así encontramos que los vertebrados poseen:

  • Barreras externas
  • Fagocitosis
  • Inmunocitos primitivos más inmunoglobulinas del tipo M (Ig M)

Los humanos poseen:

  • Barreras externas
  • Fagocitos del tipo de los polimirfonucleares y monocitos.
  • Sistema de complementos
  • Inmunocitos especializados, linfocitos T y B.
  • Anticuerpos.

Ontogenia del sistema inmune:

Respuesta inmune innata o natural:

Las células efectoras del sistema inmune innato embriofetal proceden de células progenitoras del sistema inmune inicialmente ubicadas en los Islotes de Langerhans del saco vitelino, a partir de las 8 semanas el hígado sustituye el saco vitelino en la función hematopoyética y a las 20 semanas todas las células pluripotentes del sistema hemolinfopoyético provienen de la médula ósea. (Beelen et al, 1990)
Los macrófagos aparecen en estadios tempranos del desarrollo embrionario a nivel del saco vitelino. En la 16ta semana pueden apreciarse monocitos circulantes (Steihm,1975)

En el recién nacido el número de monocitos circulantes es igual al de los adultos pero hay pocos macrófagos tisulares los que alcanzan cifras normales entre los 6-10 años. (Klein et al, 1977)
Los granulocitos aparecen en el hígado y en el bazo fetal a las 8 semanas y en la circulación fetal entre las 12- 14 semanas.
Después del nacimiento el número de granulocitos se eleva alcanzando y exediendo las cifras normales del adulto en 72 horas. (Forestier et al, 1986)

Compatibilidad, Incompatibilidad y Tolerancia

Ha quedado demostrado que la capacidad que tiene el organismo de distinguir la proteína suya de la ajena, se adquiere durante el desarrollo embrionario, por lo que la proteína ajena introducida dentro del embrión debe crear en el una especie de costumbre y una vez desarrollado el organismo, debe poseer la tolerancia al tipo de proteína determinada y no debe elaborar anticuerpos que reaccionen en contra de estas.
Incompatibilidad: Reacción del organismo al ponerse en contacto con una proteína ajena en la cual se producen los anticuerpos que la combaten.
M. Hasek demostró la tolerancia a uno u otro antígeno siel mismo se introduce en los tejidos del embrión lenta y paulatinamente.
Tomadas dos líneas consanguíneas de ratones A y B, cualquier tipo de transplante entre A y B produce el fenómeno de reactividad antigénica, sin embargo si durante su vida embrionaria se introduce una porción de células vivas de B dentro de los embriones de las ratas embarazadas A, al cabo de cuatro semanas se puede transplantar piel de raticas B en A, sin que se produzca el rechazo, esta tolerancia puede mantenerse en períodos de 4 a 6 meses y a veces de por vida. El período adaptativo es diferente en cada especie y se limita a la etapa en que el embrión o el recién nacido aún no es capaz de producir anticuerpos, cuando el sistema inmunulógico del embrión aún no se ha desarrollado y el encuentro del organismo con el antígeno ajeno puede conducir al cambio de su reactividad inmunológica ulterior.
De acuerdo con la teoría clonal selectiva, las células inmunocompetentes incapaces de realizar la síntesis de algunos anticuerpos, la tolerancia puede ser de dos tipos: completa e incompleta. En el caso de la tolerancia incompleta la reactividad antigénica (respuesta específica al influjo del antígeno) puede retribuirse por completo.
Existen investigaciones con respecto al acercamiento inmunológico para producir la tolerancia inmunológica a antígenos.
Si se toman dos huevos de aves diferentes y se abren ventanas en la cáscara de cada huevo y a través de ellos se ponen en contacto las membranas corioalantoideas de cada uno , al poco tiempo en el tejido del disco embrionario proliferan vasos sanguíneos de ambos embriones y se establece la relación entre el sistema sanguíneo de ambos y el intercambio de la sangre, después de este acercamiento inmunológico se crea la tolerancia inmunológica. Tomando como fundamento la creación de la tolerancia inmunológica después de un acercamiento inmunológico, algunos científicos señalan que a cada niño recién nacido en el primer día del nacimiento pueden introducírsele varios millones de leucocitos del padre para elaborar la tolerancia a los antígenos paternos y en lo adelante podrá aceptar transplantes de piel, córnea u otros órganos del padre de ser necesario, sin desarrollar mas reacción inmunológica, lo que en la realidad no ha representado resultados positivos debido a que la reactividad inmunológica no es el único obstáculo en los transplantes de órganos donde un gran complejo de fenómenos biológicos acompañan a la aglutinación o al rechazo del transplante.
La reacción de reconocimiento de "Lo suyo" y "Lo ajeno" tiene lugar ya en organismos de organización más simple.

Inmunología de la interfase materno fetal

Existe abundante tejido con capacidad inmunológica en el endometrio durante la fase lútea y en la decidua.
Los leucocitos se encuentran distribuidos en todo el estroma endometrial tanto durante la fase proliferativa como lútea, las células portadoras de marcadores de superficie de células B son pobres en número durante la primera mitad de la fase lutea (Bulmer & Johnson, 1985); (Bulmer et al 1989)
Al final de la fase lútea muchas células T no presentan marcadores de superficie típicos de células T maduras pero presentan marcadores que las distinguen como pertenecientes a este linaje de células T, Bulmer y Col descubrieron que la mayoría de estas células portan un antígeno indicativo de células NK, estas células tienen el aspecto histológico de grandes linfocitos granulares (LGLs, Large Granular Linphocytes) tipo NK y se encuentran en pequeñas cantidades en sangre periférica. Las LGLs funcionan como células efectoras del sistema inmune natural donde no requieren MHC para su actividad citotóxica y tienen células modificadas o indiferenciadas como células diana primarias, desde el embarazo temprano las células LGLs constituyen la mayor población de células inmunes presentes en la decidua, siendo significativa en la profundidad de la decidua basal y parietal (Storkey et al 1988). Existen tres subconjuntos de LGLs en la decidua humana con expresión de antígenos de superficie característicos para cada uno, en conjunto todos los LGLs deciduales tienen débil actividad citotóxica contra células diana tumorales comunes , tanto las LGLs deciduales como las circulantes en sangre periférica no lisan a las células trofoblásticas in vitro (King et al, 1989)
Las LGLs son capaces de segregar IL-1 e IL-2, interferón, factor alfa de necrosis tumoral y factores de estimulación de calorías. La relativa abundancia de LGLs y su habilidad para producir una gran variedad de citoquinas sugieren que juegan un papel en la regulación de células trofoblásticas o de la invasión endometrial de las células trofoblásticas.
La interleuquina-2 (IL-2) induce a la proliferación de LGLs decuduales y aumenta su actividad citotóxica contra tumores diana (Redman et al, 1991)
El protagonismo de LGLs permite inferir que la IL-2 producida en la decidua o el tejido trofoblástico pudiera resultar en un daño a las células trofoblásticas por activación de las LGLs.
Durante la fase lútea del endometrio existen macrófagos en número sustanciales pero disminuyen en la fase secretoria tardía, no obstante en el embarazo la mayoría de los leucocitos presentes en la zona de la decidua relacionada con la invasión trofoblástica son macrófagos, ellos constituyen los leucocitos predominantes, íntimamente relacionados con el citotrofoblasto.
En zonas más profundas de la decidua basal y en otras regiones deciduales el 50%, o menos, de los leucocitos son macrófagos.
Las LGLs macrófagos se mantienen en la medida que avanza el embarazo, especialmente alrededor de las células trofoblásticas intersticiales y en la decidua parietal, al término algunos de los macrófagos de la placa basal en la placenta son de origen fetal, con una posible función fagocítica para procesar y eliminar los desechos o restos de la debridación en la interfase materno fetal.

Modulación de la respuesta inmune en la interfase Materno-fetal

Se ha prestado atención especial al role jugado por los factores inmunosupresores durante la implantación y desarrollo temprano del concepto, a finales de 1970 Clark y colaboradores reportaron la presencia de células supresoras a nivel decidual, las cuales previenen la generación de linfocitos citotóxicos (CTLs).
En 1987 fue descrita una expresión bimodal de células supresoras en la decidua, la primera aparece en el período de preimplantación y la segunda en la etapa de post implantación.
Las primeras células supresoras deciduales son células del tipo linfocitos grandes cuyo reclutamiento y actividad depende de la concentración hormonal (hormonodependientes).
Las segundas son linfocitos granulosos que interfieren con los marcadores de superficie de las células T. La presencia de las células linfocíticas pequeñas en la decidua depende de la presencia de las células trofoblásticas.
El efecto Inmunosupresor de las células deciduales se debe a la elaboración de un factor de transformación del crecimiento - beta 2 que inhibe la producción de células T citotóxicas y la activación de las células NK (asesinas) procedentes del trofoblasto.
La relación inmunológica entre la madre y el feto es compleja, No hay dudas de que existen múltiples mecanismos que protegen al concepto del ataque del sistema inmunológico materno, entre ambos se producen factores inmunológicos que no son supresores ni dañinos por naturaleza, y sí promotores del crecimiento y desarrollo del tejido gestacional.

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Conclusiones

Muchos de los componentes del sistema inmune del feto están presentes en estadios tempranos de la gestación, algunos de forma inmadura que no adquieren su total actividad funcional hasta después del nacimiento.
Independientemente de que el feto constituye un cuerpo extraño dentro del organismo materno, éste no produce, en condiciones normales, anticuerpos contra los antígenos trofoblásticos, (puesto que el 50% de la información celular trofoblástica procede del padre) esto es debido a que en la interfase materno fetal se produce una especie de neutralidad inmunológica que inhibe el rechazo y favorece el desarrollo.

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Referencias Bibliográficas.

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Última actualización: 16 de Mayo del 2002
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