Lateralización motora en mamíferos.
Modelos, circuitos neurales y neurotransmisores

Autor: Dr. Nibaldo Hernández Mesa

Doctor en Medicina y Licenciado en Educación en la especialidad Física y Astronomía.
Especialista de segundo grado en Fisiología Normal y Patológica.
Profesor Titular de Fisiología. Doctor en Ciencias Médicas
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas Victoria de Girón. Ciudad de La Habana, Cuba

 

 

Introducción.

El problema que plantea la búsqueda de asimetrías estructurales y de neurotransmisores subyacentes a la lateralización motora en ratas es verdadero y no un pseudo problema. Esto se argumenta en este trabajo mediante la descripción de respuestas lateralizadas y muchas asimetrías estructurales del Sistema Nervioso haciendo énfasis en las diferencias de los hemisferios derecho e izquierdo de relevancia experimental y clínica (parte II). Seguidamente se realiza un estudio detallado de la adquisición de la respuesta motora lateralizada en roedores y de las experiencias que han permitido delinear los centros motores participantes en su táctica, así como también las regiones motivacionales participantes posiblemente en su estrategia (parte III). La parte IV trata acerca de algunas experiencias que parecen sustentar una hipótesis dopaminérgica de la lateralidad motora (IVa) y otras que llaman la atención de la necesidad de estudiar otros neurotransmisores como la serotonina, el GABA y Glutamato en su interacción mutua o con el glutamato en ciertas conductas motoras lateralizadas (IVb). En Las consideraciones finales se resalta la necesidad de continuar investigando en las asimetrías de neurotransmisores subyacentes en la lateralización motora, y en las posibles repercusiones clínicas que tendrán estos estudios que se vienen realizando en distintos laboratorios del mundo. Los anexos contienen tablas e ilustraciones relacionadas con las partes.

Arriba

Desarrollo.

1. Asimetría y Lateralidad ¿Problema o pseudo problema ?

Como aconsejaba Wittgenstein, una de las primeras cosas que se debe hacer cuando nos enfrentamos a un problema es saber si el objeto de análisis es un pseudoproblema con el que no deberíamos ocuparnos y perder nuestro tiempo. Hay muchos indicios de que el tema que nos ocupa no constituye un problema falso sino un verdadero dilema en el que están implicados la salud, el deporte, el trabajo, el arte y otras esferas de la vida.
La naturaleza, los animales y los propios seres humanos muestran ejemplos diversos de simetría bilateral que se traslada desde los elementos microscópicos hasta el macromundo. En algunas ocasiones la simetría bilateral no existe parcial o totalmente y decimos que hay asimetría derecha o izquierda en caso de estructura o lateralización en caso de funciones. En este orden de ideas la lateralización de una función implica la experimentación en busca de asimetrías subyacentes. Las dos funciones lateralizadas mejor conocidas en el humano son el lenguaje y la lateralidad manual. La determinación de sus causas o el encontrar asimetrías ocultas es un problema concreto y complejo que requiere de ciertas definiciones.
La palabra simetría proviene del griego sumetria que significa proporción justa o mesura. En su acepción moderna refleja la invarianza de un objeto. En animales y plantas, la mayoría de los caracteres son simétricos del tipo derecha-izquierda. En sentido general cualquier variación de la simetría puede ser interpretada como anormalidad. Los seres vivos toman en cuenta el carácter simétrico a la hora de seleccionar pareja y su progenie (1).
Después del descubrimiento de la Venus de Milo en 1820, comenzaron los estudios científicos de la simetría en Biología y Medicina. La descripción del cuerpo asimétrico de la Venus fué el punto de partida para el incio de este campo de estudio (1).
Muy pocos sujetos en la práctica poseen un fenótipo perfectamente simétrico. Entre los tipos de asimetría encontramos:
a) Asimetría fluctuante. Pequeñas variaciones de la simetría perfecta
b) Asimetría direccional. Un caracter es mayor hacia uno de los dos lados. Ejemplos: testículos derechos de mamíferos más grande; lateralización del canto en canarios (hipogloso izquierdo); lateralización derecha de la mano en humanos; áreas del lenguaje en HI; áreas de reconocimiento de rostros en HD.
c) Antisimetría. En una población donde los individuos son asimétricos pero el 50 % tira a un lado y el otro 50% hacia el otro. Ejemplos: una de las dos muelas del cangrejo violinista; preferencia de extremidad anterior en roedores (50 % derechas y 50 % zurdas).
Ahora bien, son los trabajos realizados con pacientes a los que se le seccionó el cuerpo calloso como tratamiento, los que más aportaron en este campo. Después de los trabajos de Sperry, Gazzaniga y Bogen realizados en varios pacientes a los que se le seccionó el cuerpo calloso (debido a epilepsia irreductible por otros métodos) se ha demostrado que el cerebro humano posee lateralización. El hemisferio izquierdo en la mayoría de los humanos es el del lenguaje, mientras que el derecho parece ser mudo. El izquierdo parece ser completamente dominante para las funciones cognitivas. El hemisferio izquierdo, racionalista extremo, construye, inventa historias falsas cuando no tiene un conocimiento exacto de las cosas (no puede dejar de conjeturar). El hemisferio derecho en contraposición siempre nos dice la verdad. Pronto tal vez en el argot popular se comience a decir: "háblame con tu hemisferio derecho no con tu corazón como se indica a veces. El hemisferio izquierdo también domina en tareas como la búsqueda de un objeto discordante entre un conjunto de objetos similares. Esta última actividad la realizan mejor los sujetos con cerebro dividido que los sujetos con cerebro intacto porque no existen, al parecer, mecanismos que inhiben la búsqueda. El hemisferio derecho domina en tareas visuales y motoras. En conclusión, debido a esos resultados y a otros que incluyen la imagenología cerebral mientras se realizan tareas, la ciencia cognitiva, la inteligencia artificial, la psicología evolutiva y la neurociencia es posible rechazar la hipótesis de que el cerebro es un dispositivo general de resolución de problemas en el que cada parte es capaz de realizar cualquier función. Más bien parece ser un conjunto de dispositivos, de módulos, algunos de ellos lateralizados, que atienden las demandas de la información que la mente hace. Los hemisferios lateralizados en este contexto constituyen la base para aprendizajes como el lenguaje, la destreza manual, el reconocimiento de rostros, etc. Ahora bien, ¿ Cómo es que ha surgido la lateralización de los hemisferios cerebrales?
La mayoría de las especies existentes presentan simetría en la mayoría de sus funciones. En algunas tareas en que la creatividad puede ser nociva, las ratas que son mucho más simétricas que nosotros, son más eficientes que los humanos. En una experiencia en la que al apretar un botón entre dos se aplica encendido con el botón superior del dispositivo en un 80 % de las veces, los humanos desarrollaron 68 % de aciertos, mientras que los sujetos con cerebro dividido y los roedores alcanzaron el 80 %. En nosotros la conciencia es útil para resolver problemas, más cuando están resueltos y ya no son dificultad, nuestra conciencia en vez de ayudar, crea dificultades (tal vez ello justifica el énfasis que algunas culturas le dan a la meditación entendida como una detención del flujo de pensamiento). Por ejemplo cuando estamos haciendo algo que ya realizamos de modo automático como conducir un vehículo o batear, si intentamos ir realizando paso a paso las distintas acciones constituyentes de esos actos complejos. Se puede conjeturar que nuestro hemisferio izquierdo al no poder parar de hacer conjeturas aunque sean falsas trata de crear una teoría del 100 % y no se conforma con el 80 %. Esta actitud creativa que resulta útil para los problemas, es ineficiente en tareas automáticas (2,3).
Se ha pensado clásicamente por tanto que la lateralización del cerebro humano es un añadido evolutivo. En la dura competencia por el espacio cortical, el cerebro en evolución de los primates tenía dificultades para adquirir nuevas facultades (lenguaje, habilidad manual para el trabajo) que implicaban creación de nuevas regiones cerebrales sin perder las antiguas, la lateralización pudo ser la respuesta adaptativa más eficiente. Al estar los dos hemisferios conectados, las mutaciones podrían hacer que una región cortical homóloga asumiera una nueva función, incluso sin costo alguno para el animal, ya que el otro lado permanecería intacto. Tal pudo ser el caso del área de Wernicke y de otras zonas del lenguaje que sólo existen en uno de los dos hemisferios, más frecuentemente el izquierdo, aún en los sujetos zurdos.
No obstante hay experimentos que sugieren otra alternativa, que la adquisición de nuevas funciones expulsara algunas viejas. Los dos hemisferios en sujetos con cerebro dividido pueden percibir contornos ilusorios (prueba 1), pero el derecho tiene ventaja perceptual para comprender ciertas agrupaciones (prueba 2) que el izquierdo no puede. Interesante es que los ratones si pueden realizar la 2da tarea. El hecho que un ratón tiene capacidades que escapan al hemisferio izquierdo humano parece indicar que el surgimiento de funciones como el lenguaje y la función interpretativa del hemisferio izquierdo humano hayan expulsado esta posibilidad perceptiva (2). No obstante las regularidades señaladas en este campo, hay muchas individualidades señaladas, pues posiblemente se presentan asimetrías fluctuantes que tal vez pudieran explicar las diferencias observadas en el aprendizaje cognitivo o motor de muchas personas. Ante la pregunta de por qué hay unos que parecen ser más inteligentes o eficientes que otros en ciertas tareas se podrían indagar el nivel de lateralización hemisférica que poseen los distintos sujetos, y tal vez posteriormente entrenar las capacidades disminuidas o no desarrolladas (2).
Cabe preguntarse si ¿ la lateralización hemisférica de funciones tiene bases en asimetrías morfológicas? . La lateralización de funciones en el ser humano, está vinculada con la localización de funciones en el Sistema Nervioso Central (SNC). La idea de situar la sensibilidad, los actos motores voluntarios, la inteligencia y las emociones es muy antigua pero localizarlas en el encéfalo no se expresó con claridad hasta el VI AC (4). Esta idea no fue aceptada por Aristóteles (384-322) quien ubicó en le corazón la sede de las sensaciones y del pensamiento. Galeno (131-200) fue el primero en reconocer los papeles particulares del encéfalo, médula espinal y nervios en su teoría de los ventrículos cerebrales que reinó durante 20 siglos (5). En el siglo XVIII la concepción de los fluidos o espíritus formados en los ventrículos cerebrales cede paso a las ideas de las localizaciones cerebrales. Gall (1757-1828) fue uno de sus máximos representantes. Propuso mapas corticales donde ubicaba las funciones mentales. Su opinión rechazada por su inconsistencia científica tiene no obstante el mérito de considerar que los procesos mentales tienen su base en el SNC (5).
Paralelamente en la primera mitad del siglo XIX, Fluorens realizó algunos experimentos que fortalecieron las ideas antilocalizacionistas extremas como las de Gall. No obstante ubicó las capacidades intelectuales y perceptivas en los hemisferios cerebrales, la coordinación en el cerebelo y la motilidad en la médula espinal5). En 1861 Pierre Paul Broca presentó un caso que revolucionó el ambiente precedente. Monsieur Tan Tan podía comprender el lenguaje pero sin deficiencias motoras de la lengua tan sólo podía replicar Tan Tan, algunas palabras aisladas, cantar una melodía pero no podía hablar gramaticalmente en oraciones completas, ni expresar ideas con la escritura (6). Al morir el paciente Broca mostró en 1864 su cerebro en la Sociedad de Neurología de París portador de una lesión en el tercio posterior de la circunvolución frontal inferior del hemisferio izquierdo. Postuló que esa región era el centro de las imágenes motoras de la palabra (5). En los instantes en que enunció su famosa frase: "Nous parlons avec l´hemisphère gauche, cest`une habitude que nous prenons des notre premier enfance" por primera vez se estaba ubicando una función mental compleja (el lenguaje) en una zona precisa del cerebro (6). Se abrió así un período en el que los conceptos de lateralización hemisférica para el lenguaje y la dominancia manual se solidificaron aunque con un marcado carácter dogmático (considerar al hemisferio izquierdo como dominante y el derecho como el menor) superado tan sólo por Huglins Jackson (1868) quien al estudiar pacientes epilépticos concluyó que los procesos mentales complejos no debían limitarse en su localización a áreas particulares del cerebro (5).
A pesar de las evidencias de localización el psicólogo Karl Lashley al fracasar en localizar regiones específicas para explicar el aprendizaje en un laberinto concluyó que el aprendizaje no tenía una localización especial y que no podía asociarse con neuronas específicas (5). Penfield, durante operaciones de epilepsia, estimuló eléctricamente las porciones de la corteza relacionadas con el lenguaje observando interrupciones del lenguaje y errores (5).
Actualmente se considera que al menos una parte importante de los atributos del lenguaje humano tienen relación con el hemisferio izquierdo denominado cualificador. El hemisferio derecho conocido como identificador, especializado en reconocer rostros, relaciones espacio-temporales, identificar objetos por su forma y reconocer temas musicales y tonos del lenguaje (7). Lesiones del hemisferio izquierdo impiden al sujeto otorgar cualidades a un objeto determinado y se molestan por ello. Lesiones en el diestro por otro lado, provocan asteriognosia (incapacidad de reconocimiento táctil) y otras agnosias, sin el más mínimo asomo de molestia o depresión (7).
Existen evidencias de alteraciones que se producen por afectación de un hemisferio cerebral dado. Una afectación de lóbulo parietal derecho produce en el sujeto negación de miembros contralaterales y del rostro izquierdo (8).
Las emociones también se relacionan con los hemisferios diestro e izquierdo. En una presentación de dos filmes (uno con contenido negativo y el otro positivo) por separado a los dos hemisferios mediante espejuelos especiales. La respuesta emocional más intensa fue la del hemisferio derecho (9).
El test del amital sódico produjo un resultado interesante pues se afecta no tan sólo el habla sino el humor. La inyección izquierda afecta el habla y provoca depresión breve, mientras que la inyección derecha provoca euforia (6).
Una tendencia lógica en estos estudios es la de vincular asimetrías anatómicas con la lateralización funcional. En cuanto al lenguaje se encuentra asimetría especialmente en el área de Wernicke. La región homóloga en el hemisferio derecho es hasta un 50% menor en volumen (7). En el caso de la preferencia manual aunque no se pone de manifiesto hasta los 4 años se encuentran datos anatómicos diferenciales. Un gran número de fetos y recién nacidos humanos tienen un cruce pirtamidal hacia la derecha de la médula espinal a un nivel más alto que el lado izquierdo. También las fibras directas del lado izquierdo se decusan completamente mientras que las derechas al parecer no se cruzan. Como resultado el lado derecho recibe una información corticoespinal reforzada (5).
No está claro en que sentido proporciona ventaja o desventaja el ser zurdo o derecho. Algunos estudios indican que en poblaciones con problemas de conducta, epilepsia, esquizofrenia abundan los zurdos (6). Por otro lado está demostrada la alta incidencia de zurdos entre artistas, músicos, matemáticos y físicos (7), sin olvidarnos de los zurdos maravillosos como Da Vinci, Julio César, Franklin, Chaplin, Maceo, etc.
La tomografìa por emisión de positrones (TEP) proporciona algunas luces al respecto. Los movimientos de ambas manos incrementa el flujo sanguíneo en el área motora contralateral, premotora con ligero incremento del área suplementaria motora (10).
En cuanto a la interrelación de hemisferio derecho e izquierdo durante los actos motores. El hemisferio derecho es dependiente de la contribución transcallosa del hemisferio izquierdo para el control de la mano izquierda en abstracto, en ejecuciones independientes, movimientos transitivos y en nuevas secuencias de movimientos (11). De ahí que Liepman sugiera que los movimientos de la mano izquierda son en su mayoría una propiedad copiada del hemisferio izquierdo (12)

Consideración final.

El problema de la lateralización de funciones cerebrales en humanos y animales es un problema científico acerca del cual tenemos explicación fenomenológica de algunas de sus manifestaciones. En los humanos las dos funciones lateralizadas mejor estudiadas son el lenguaje y la utilización preferencial de la mano diestra. Las dos funciones mencionadas parecen descansar sobre asimetrías en la estructura y microestructura cerebral susceptibles de ser investigadas en el momento presente. Posiblemente su solución contribuirá con la del problema más general de la relación cerebro-mente y también con la comprensión de entidades clínicas (Parkinson, Alcohlolismo, Esquizofrenia, etc) y solución de algunos problemas pedagógicos, de la práctica de deportes, etc. Razones éticas impiden ciertas investigaciones en humanos, por ello la búsqueda de ejemplos en animales es una tarea que justifica que prosigamos adelante en este trabajo que se interesa en la búsqueda de circuitos neurales y neurotrasmisores que subyacen en la lateralización motora en roedores.

2. Lateralización motora en roedores

Los aprendizajes motores constituyen una categoría de aprendizaje instrumental en la que se requiere como requisito que el out put motor sea modificado de un modo definido para producir reforzamiento. Ejemplos de aprendizajes motores en el hombre incluyen coordinaciones complejas de la musculatura del organismo en su totalidad ( esquiar, nadar, bailar ) o a controles finos de pocos músculos ( escribir escribir a máquina ). La efectivad en tales aprendizajes puede diferenciar a los sujetos humanos en buenos y malos atletas, bailarines, etc. También se observa en afecciones del sistema nervioso como por ejemplo el Parkinson, Huntington, tumores del cerebelo y las Hemiplejías. Mientras que en el aprendizaje instrumental standard la asociación se produce entre el estímulo sensorial y la actividad motora fuera del sistema motor, en el aprendizaje motor se producen modificaciones de las redes neurales dentro de los centros motores y de los circuitos que controlan los movimientos. De hecho la elaboración del programa motor de las nuevas habilidades es equivalente a la formación del engrama. La identificación del proceso de memoria con la ejecución en el aprendizaje motor eliminan la dicotomía entre ambos procesos, cuestión presente en el análisis de otros aprendizajes instrumentales. Una ventaja adicional es su naturaleza no verbal lo que facilita la comparación directa de resultados obtenidos en modelos animales y en el hombre.
El estudio sistemático en animales se inició en las últimas tres décadas, concentrándose en el análisis del control de la extremidad superior, manos y dedos en monos. Pocos trabajos han sido realizados en especies inferiores que no poseen un órgano tan complejo como la mano del mono.
La adquisición de una conducta motora estereotipada, lateralizada de las extremidades anteriores en roedores es un ejemplo típico de aprendizaje motor en especies inferiores. Las modificaciones de la preferencia consecutivas a acciones periféricas o centrales requieren un aprendizaje motor más elaborado que la adquisición de la conducta motora. La posibilidad de alterar la naturaleza del movimiento en sus constituyentes: balístico (extensor) y de retracción flexora implica ajustes motores aún más precisos.

APRENDIZAJE MOTOR LATERALIZADO EN ROEDORES.

Los estudios relacionados con las respuestas motoras lateralizadas en roedores se vienen efectuando desde hace más de medio siglo. En 1933 Wemworth describió el efecto del entrenamiento temprano en ratas sobre el empleo posterior en la etapa adulta de la extremidad delantera derecha o izquierda. La técnica consistió en obligar a las ratas jóvenes a utilizar solamente la extremidad delantera derecha. El resultado reportado después de esa práctica forzada fue una mayor proporción de animales derechos que izquierdos en la adultez. Peterson en 1934 describió el procedimiento que permitía estandarizar el establecimiento de la respuesta motora lateralizada de roedores: "cuando las ratas están hambrientas y se les ofrece alimento a través de un tubo estrecho, los roedores tratan de alcanzar el alimento que fue previamente colocado en el interior del tubo, prefiriendo utilizar en algunas ocasiones la extremidad anterior derecha o izquierda" (1). El mismo autor forzó a animales que habían sido entrenados previamente a utilizar la extremidad no preferida exclusivamente, empleando fórceps con bandas elásticas con los que se inmovilizaba la extremidad preferencial de la rata. Observó con posterioridad a la fase de entrenamiento forzado, una vez que se liberaba la extremidad preferencial, un uso mayor de la no preferencial (2).
La lesión de áreas extensas del hemisferio contralateral a la extremidad preferencial produjo cambio de preferencia. En este caso el intento de reeducar la preferencia original mostró datos contradictorios; algunas ratas no podían recuperar la preferencia de origen mientras que otras si lo lograban en dependencia del tamaño de la lesión cerebral (3). La depresión propagada cortical aplicada en el hemisferio contrario a la extremidad preferencial produjo un mayor número de intentos para alcanzar el alimento con la extremidad no preferencial que no ocurría cuando se aplicaba en el hemisferio ipsilateral (4). La determinación precisa del rea cortical implicada directamente en la ejecución del movimiento fue lograda por Peterson y Barnet en 1961 (5) y finalmente por Peterson y Devine, 1963 (6). Es una región de sobrelapamiento de la corteza sensorial y motora correspondiente a la región de la mano en la rata, en el hemisferio contralateral a la extremidad preferida, cuya lesión provocaba el cambio permanente de la extremidad utilizada comúnmente.
Quedaba así preparado el terreno para los estudios más precisos con técnicas diversas que permitirían definir los tres aspectos esenciales del aprendizaje motor lateralizado en la rata: a) la adquisición de la respuesta; b) el cambio de preferencia de la extremidad preferencial; c) la modificación de los componentes flexor y extensor.

ADQUISICION DEL APRENDIZAJE MOTOR LATERALIZADO EN LA RATA.

Como se ha indicado, los primeros estudios fueron desarrollados en Norteamérica por Peterson en la década del 30. Estudios conductuales y genéticos fueron desarrollados en ratas sometidas a un entrenamiento en el que se sometían a un período de hambre de varios días y luego eran colocadas en una caja con un tubo alimentador estrecho que permitía alcanzar el alimento sólo con una de las dos extremidades anteriores. El trocisco de alimento se situaba alejado de la entrada de modo que impedía que el lengüeteo de la rata alcanzara el alimento. Al principio las ratas tenían muchas dificultades para obtener el refuerzo alimenticio pero después de varios días de entrenamiento, ocasionalmente lograban alcanzar el trocisco con una de las extremidades. Al principio los animales en su mayoría eran ambidextros pero al paso del entrenamiento el 45% resultaba zurdo, el 45% derecho y sólo un 10% resultó finalmente ambidextro. Peterson intentó sin éxito demostrar que la conducta tenía bases genéticas. Probó que al impedir la utilización de la extremidad preferencial ocurría cambio de preferencia y en uno de sus trabajos descubrió que era necesaria la integridad funcional de un área de sobrelapamiento de la corteza sensorial y motora contralateral a la extremidad preferencial para la ejecución de la respuesta (6).
Durante la fase de entrenamiento para lograr la adquisición del aprendizaje motor lateralizado en ratas, puede emplearse una jaula de plástico transparente de 30x18x15cm, con un orificio circular de 4.8 cm de diámetro ubicado en una de las paredes. Con este orificio se puede unir un cilindro hueco de 11 mm de diámetro interno (suficientemente estrecho para impedir que la rata utilice las dos extremidades simultáneamente) y 6 cm de longitud (tubo alimentador) en cuya parte superior se encuentra una abertura de 8 mm de diámetro por la que se pueden introducir trociscos de alimento que pueden ser empujados por un émbolo hasta una distancia de 2.5 cm del orificio en la pared de la jaula. Esta distancia es suficiente para impedir que el alimento sea alcanzado por el lengüeteo. Se pueden colocar dos fototransistores en una de las regiones laterales del tubo alimentador y en la otra un bombillo alimentado por una fuente apropiada. El circuito queda cerrado al encender la luz. Uno de los dos fototransistores se puede situar cerca del orificio interior del tubo alimentador (1 cm) para monitorear la introducción de la extremidad y el otro un poco más alejado (2 cm) con vistas a monitorear la adquisición del trocisco por la rata. Para graficar ambos hechos los fototransistores se deben conectar a un registrador apropiado similar a un EEG convencional (7, 8)
Al principio pueden entrenarse varios animales al mismo tiempo con una jaula múltiple con varias divisiones. Un tubo alimentador de dimensiones similares al descripto anteriormente se coloca en la pared anterior de cada división. En esta fase inicial los animales que han estado deprivados de alimento por 3 días tienen la posibilidad durante 30 minutos cada día de adquirir el alimento que se le ofrece a través del tubo alimentador con la condición que lo alcance con una de las dos extremidades. En general después de varios días la mayoría de las ratas logran descifrar el acertijo y consistentemente consiguen alcanzar el alimento a la distancia requerida. Aunque existen variaciones en los experimentos individuales realizados por muchos autores con distintas cepas de ratas y ratones, si el número es suficientemente grande, aproximadamente un 45 % de los roedores prefiere utilizar la extremidad anterior derecha, un 45 % prefiere la extremidad izquierda y el 10 % puede clasificarse como ambidextros. Para clasificar los animales se puede utilizar el índice de dominancia (I.D= R-L/R+L) (9). La visualización de la extremidad preferencial por el experimentador puede automatizarse por el vídeo registro o por la implantación de imanes en una de las extremidades con la ubicación de un enrollado magnético o bobina.

MODIFICACIONES DE LA PREFERENCIA ORIGINAL.

Las modificaciones van desde variaciones menores de la duración de las componentes del movimiento, hasta cambios completos de la preferencia. Estas pueden hacerse introduciendo cambios en las condiciones experimentales ( trociscos más pequeños, tubo mas estrecho, limitación del acceso al tubo alimentador ) o por medio de cambios en la eferencia motora ( anestesia local , denervación de la extremidad preferencial, lesión o enfriamiento del núcleo dentado o ganglio de la base, depresión propagada de la actividad neural, inyección de sustancias que bloquean o activan neurotransmisores de los centros motores ). Milyaeva y Bures en 1991 demostraron cambio de preferencia de la extremidad anterior en la conducta se logra con mayor efectividad por medio del bloqueo periférico que por la central. Emplearon un brazalete de la extremidad preferencial o inyecciones de tetrodotoxina en corteza motora contralateral o caudado. Las ratas cambiaron la preferencia con el procedimiento periférico como promedio después de 91 intentos( n= 27 ) mientras que requirieron 211 intentos en el caso de las inyecciones intracerebrales de tetrodotoxina (10).
Existen evidencias del role de influencias motivacionales en la emisión de movimientos voluntarios lateralizados. Lesiones unilaterales de la sustancia nigra, de vías nigroestriatales o del cuerpo estriado en ratas produce giro ipsilateral potenciado por anfetamina (11), en este caso el efecto puede deberse al desequilibrio de la inervación dopaminérgica de los dos hemisferios. Glick en 1977 encontró asimetría del contenido de dopamina de los dos striatum en ratas normales que se correlaciona con la preferencia en la selección del lado de un laberinto en T o en dos palancas en una tarea operacional. Los animales exhiben preferencia hacia el striatum con menor contenido de dopamina (12). Sigried y Bures en 1980 demostraron que las lesiones con 60hDA de la sustancia nigra derecha desarrollan preferencia para la extremidad derecha al entrenarse 35 días después de la lesión (13). Las ratas con entrenamiento previo a la lesión no se afectaron en la preferencia si la inyección fue ipsilateral y si en el caso contralateral. Resultados similares se obtuvieron por bloqueo de sustancia nigra con colchicina (14) pero en este caso se observó recuperación. Sabol et al (15) en 1985 reportaron bloqueo irreversible de la respuesta motora lateralizada por 6OHDA en la porción lateral, pero no en la medial del núcleo caudado. Los experimentos relacionados demuestran la importancia del sistema nigroestriatal para el control de reacciones instrumentales discretas. Las lesiones no ocasionaron parálisis de la mano, y no queda claro si el efecto se debió a la eliminación de aferencias motivacionales o a interferencias con funciones motoras de los ganglios basales.
Una prueba mas convincente del control motivacional de movimientos voluntarios se obtuvo en experimentos de autoestimulación (16) basados en la idea que la autoestimulación intracerebral lateralizada puede facilitar los centros motores ipsilaterales en mayor medida que los contralaterales. La estimulación induciría asimetría funcional que pudiera reflejarse por la lateralización correspondiente de la eferencia conductual . En ausencia de un fuerte afluente lateral el cambio del estímulo recompensado de un sitio a otro del cerebro intacto puede cambiar la preferencia en el animal de un modo opuesto a lesiones unilaterales de los centros respectivos. El trocisco de alimento se reemplazó por una pelota elástica conectada a un muelle. La rata aprende a agarrar el operandum y a moverlo hasta la entrada del tubo y el movimiento se refuerza por autoestimulación intracraneal ( 50 HZ, 300 ms , 20-100uA ) en el haz medial del prosencéfalo a nivel del hipotálamo lamo lateral. El movimiento se monitorea por un sensor fotoeléctrico y por dos contactos mecánicos indicando la posición del trocisco al final y a la entrada del tubo. Para prevenir posibles interferencias de la actividad motora por la estimulación esta se aplicó luego de completarse la respuesta (16). El análisis de los datos de un grupo de 16 ratas con electrodos implantados en ambos hipotálamo laterales indica que la lateralización de la influencia motivacional se reflejó en la lateralización de la respuesta. En 8 ratas la preferencia no fue afectada. En las restantes la estimulación ipsilateral provocó cambios de preferencia 16). Los efectos recuerdan observaciones de Hopkins y Kuypers (17) en monos comiturizados en comisura anterior que muestran preferencias para operar microswitchs que provocan estimulación cerebral recompensada con la mano contralateral a los electrodos hipotálamicos. Resultados análogos logos se reportaron por Zimmerberg y Glick en 1975, con estimulación lateralizada del caudado para cambiar en ratas el lado preferencial en una cámara con dos barras operacionales para obtener agua como refuerzo. Mientras que la estimulación continua subumbral del caudado contralateral no modificó la preferencia, la estimulación ipsilateral indujo el cambio de la barra durante el período de tiempo que dura el estímulo (18). Puede concebirse que la estimulación intracraneal que indica el cambio de preferencia en ratas se realiza a través del caudado. Debido a que la estimulación se aplicó sólo después que se completa el movimiento su efecto más probable no es a través de facilitación directa o inhibición de los centros motores sino por las influencias ejercidas por la estimulación lateralizada en los mecanismos del aprendizaje motor (16).

MODIFICACION DE LOS COMPONENTES FLEXOR Y EXTENSOR.

Los experimentos de interferencia por estimulación demuestran que el fallo del programa motor produce de inmediato actividades correctoras que eventualmente superan los efectos de la estimulación y permiten el acceso al alimento. Estos ajustes rápidos de la conducta motora pueden considerarse manifestación de plasticidad neuronal aguda que emplea los circuitos de la memoria de corta duración. Un control más flexible del movimiento es posible cuando el reforzamiento se hace contingente sobre modificaciones específicas de los patrones de la respuesta misma. Entre las alternativas estudiadas se encuentran:

  1. Enlentecimiento de la fase de retracción de la actividad motora. Ratas bien entrenadas en la reacción motora lateralizada fueron implantadas bilateralmente con electrodos en la región del hipotálamo lateral (19)Hernández-Mesa y Bures, 1985). Seguidamente fueron entrenadas a introducir el hocico en un orificio nasal dotado de un circuito fotoeléctrico que gatillaba estímulos ( 1-2 HZ; 50 HZ; 300ms;20-100 ua ) lo que permitió seleccionar los animales con un alto nivel de autoestimulación en los dos hipotálamo (derecho e izquierdo). Estos últimos fueron colocados para un nuevo período de entrenamiento en un aparato equipado con un tubo alimentador adaptado especialmente en el que el trocisco de alimento se reemplazó por una bolita plástica conectada con un muelle. El movimiento de la pelota estaba monitoreado por un sensor fotoeléctrico y por dos contactos mecánicos indicadores de la posición del pellet al final o la entrada del tubo. Los animales se entrenaron en tres condiciones distintas : A. Autoestimulación proporcionada inmediatamente después de la activación del sensor fotoeléctrico luego del inicio de la fase extensora; B. después que el pellet fue agarrado y sostenido a la entrada del tubo durante un tiempo prefijado; C. Después que el trocisco se sostuvo entre la posición de reposo y la entrada por un tiempo que excedía el retraso prefijado.
    Las ratas entrenadas transfieren el hábito con facilidad a las condiciones A y B pero la transferencia resulta muy difícil en la situación C que requirió enlentecimiento de 250 ms, 512 ms y 1024 ms (19)
  2. Enlentecimiento de la extensión. Resulta más difícil modificar la fase extensora, balística, que la retracción flexora. Zhuravin y Bures en 1986 (20) modificaron el aparato reemplazando el operandum por un pistón ligero que podía ser empujado por la extensión una distancia de 20 mm dentro del tubo alimentador. El movimiento del pistón se monitoreaba por tres sensores fotoeléctricos: p1, p2, p3 activados por respuestas extensoras que penetraban 13,00, 15,15 y 17.30 mm en la profundidad del tubo. Las señales fotoeléctricas pasaban a una computadora de laboratorio que estimaba la duración del movimiento en los tres sensores, computando la velocidad de extensión y retracción y liberando un pellet a la entrada del tubo cuando la velocidad de extensión resultó menor a la de un cierto criterio prefijado. Después de varias sesiones de 500 respuestas cada una las ratas disminuyeron discretamente el movimiento. Cambiando el criterio umbral gradualmente, en 20 días, la velocidad de extensión cambió de 0,26m/s a 0,13m/s. Las ratas lograron los cambios de velocidad de dos modos. La solución mas simple fue exponer la fase terminal de extensión a sensores fotoeléctricos, los que registraron la velocidad disminuida del movimiento por las propiedades viscoeléctricas del sistema. El aprendizaje motor englobado consistió en controles agudos de la amplitud del movimiento y o de la postura del animal frente al tubo alimentador. La velocidad máxima del movimiento podía permanecer sin cambio. Un cambio verdadero de la velocidad se requiere cuando la medida se desarrolló en la mitad de la trayectoria entre p1 y p2 para movimientos que alcanzan el nivel p3. Esta tarea fue más difícil, pero después de 30 sesiones las ratas fueron capaces de disminuir la velocidad de movimiento por un 50 %. Al comparar la velocidad de la extensión con la duración total del movimiento ( incluidos la retracción y el agarre ) se demuestra que el enlentecimiento de la extensión se acompaña con un comienzo temprano de la retracción (20).
    La fase extensora de la respuesta motora recuerda un movimiento balístico cuya velocidad puede controlarse por ajuste de intensidad y duración de la descarga de agonistas a las fuerzas de rompimiento del miembro (21). Los requisitos para reducir la velocidad de tales movimientos pueden alcanzarse por generación de respuestas cortas pero es incompatible con el requisito simultáneo de alcanzar alimento en la profundidad del tubo. La regulación independiente de la velocidad del movimiento y de la amplitud requiere que la descarga agonista se sobrelape con la activación del antagonista que reduce la aceleración del movimiento y la velocidad máxima obtenida (22). La disminución simultánea de la velocidad de extensión y de duración de la conducta puede deberse a activación temprana de músculos flexores, enlenteciendo la extensión y logrando una temprana activación de la flexión. Esta experiencia puede verificarse por electromiografía de los músculos participantes (20).
  3. Otras modificaciones de patrones de movimiento. El movimiento puede modificarse no sólo por cambiar el tiempo de las distintas fases del patrón motor sino también por estresar un componente particular del movimiento. Una forma sería introduciendo una abertura entre la posición inicial del trocisco y la entrada del tubo que requiere entonces que este sea agarrado firmemente antes del inicio de la retracción para obtener, éxito en la tarea. Cuando se usa esta técnica , la retracción debe retardarse hasta que las señales cutáneas y propioceptivas indiquen un fin exitoso de la fase de agarre. La dificultad de la tarea puede controlarse cambiando el tamaño forma y textura del trocisco, por variaciones de la longitud y forma de la abertura y por restricciones del animal en las posibilidades de acceso al trocisco. Tales modificaciones ajustan el control del movimiento por retroalimentaciones sensoriales específicos que deberían ser reflejados en los histogramas de neuronas corticales (23).

DETERMINACION DE LOS CENTROS MOTORES PARTICIPANTES EN LA CONDUCTA MOTORA LATERALIZADA. a) ACTIVIDAD UNITARIA CORRELACIONADA CON LA RESPUESTA MOTORA

Estudios realizados en ratas que se mantuvieron en libre movimiento durante el registro eléctrico permitieron analizar la actividad unitaria en varias regiones corticales y subcorticales antes y después del movimiento. Dolbakyan et al en 1976 estudiaron la actividad en corteza motora y núcleo caudado iipsi y contralaterales a la extremidad preferencial. Una neurona típica en la corteza motora contralateral responde con un aumento de la actividad excitatoria relacionada con la detección del movimiento por el sensor fotoeléctrico. La actividad en corteza motora ipsilateral es diferente ya que predomina la inhibición al igual que en núcleo caudado ipsilateral. La actividad del núcleo caudado contralateral recuerda la de la corteza motora ya que se encuentran numerosas unidades con respuesta excitatoria pero en otro sentido abundan las inhibitorias mas que en corteza contralateral (24). El análisis del cerebelo ( dentado y corteza ) por Hernández Mesa y Bures en 1978 muestra un predominio de excitación mejor expresado en núcleo dentado ipsi (cambio fásico) y contralateral (tónico) (25).

POTENCIALES MOTORES RELACIONADOS AL APRENDIZAJE LATERALIZADO.

Megirian en 1974 promedió el EEG en un intervalo de 256 msec antes y después de la ejecución del movimiento. Encontró un potencial negativo de 20-50 micro voltios de amplitud 28 msec después de la detección del movimiento precedido y seguido por ondas positivas menos regulares. La primera de las ondas aparece entre los 100 y los 30 msec antes de la detección y probablemente refleje los eventos neurales preparatorios mientras que la segunda coincide con la retracción de la extremidad (26). Los potenciales motores estudiados resultan máximos en el área cortical de la extremidad anterior (27, 28). pero pueden registrarse sobre la corteza parietal y con menor amplitud en el hemisferio ipsilateral a la extremidad preferencial. Potenciales lentos mas variables se registraron en núcleo caudado (29). El curso temporal de estos potenciales corresponde globalmente con la respuesta de poblaciones neuronales y a potenciales motores que acompañan movimientos similares en gatos (30) y monos ( 31, 32, 33)

ACTIVIDAD EPILEPTICA Y CONDUCTA MOTORA LATERALIZADA

Islam y Bures en 1975 estudiaron los cambios de excitabilidad de la corteza motora registrando actividad epiléptica por picrotoxina al 1 % . Bajas frecuencias interictales (0.2-1.0 HZ) de los focos fueron moduladas por la respuesta motora. El histograma de espigas epilépticas demuestra inhibición de 300-200 ms antes del inicio del reaching (el mínimo a 160 ms) . Un pico excitatorio coincidente con la extensión . El histograma recuerda la respuesta de neuronas corticales pero podría estar influido por el efecto de descargas interictales sobre los circuitos motores participantes en la respuesta. De esta forma la incidencia de espigas antes del reaching puede deberse a la inhibición que acompaña la elaboración de la actividad motora o expresa el hecho que la probabilidad de la respuesta aumente con la duración del intervalo precedente, libre de espigas (34)

ESTIMULACION ELECTRICA Y RESPUESTA MOTORA LATERALIZADA

Las ventajas de la estimulación eléctrica para el análisis de los centros motores participantes en la conducta vienen dados por el hecho que podemos separar los cambios de actividad motora debidos a cambios de programas predictivos de aquellos causados por mecanismos reflejos.

  1. Estimulación de centros motores. Ratas con electrodos implantados en caudado, dentado o corteza motora reaccionan a una estimulación de pulso eléctrico sencillo sincronizada con la respuesta, con fallos en la recuperación del alimento. Esto se debe obviamente a la disrupción de la actividad neuronal en el centro estimulado y en otros vinculados a su circuito (8). Estas ideas coinciden con las de Doty ( 1961 ) quien propuso que la estimulación eléctrica de un centro vinculado con una actividad mientras esta se realiza, provoca trastornos en la realización de la respuesta (35) . Moroz y Bures (36) demostraron que la estimulación eléctrica del caudado produce una inhibición prolongada ( 100-200 ms ) de las neuronas del núcleo dentado contralateral que podría trastornar la programación del movimiento cerebeloso. La estimulación del caudado interrumpe la respuesta excitatoria de las neuronas del núcleo dentado debido a una inhibición provocada por la estimulación. La aplicación repetida de estimulación caudada sincronizada al movimiento se acompaña de cambios anticipatorios en el segmento pre estímulo caracterizado por una activación de neuronas dentadas. Las respuestas de las poblaciones neuronales comenzaron mas tarde en las condiciones de la estimulación eléctrica en caudado (36).
    El análisis electrofisiológico de los cambios producidos en corteza motora contralateral y cerebelo por la estimulación de núcleo dentado (sub umbral) muestra respuestas excitatorias de corta latencia, precedida a veces inhibiciones breves. La estimulación gatillada por el movimiento desorganizó la actividad de las neuronas corticales antes y después del movimiento. Las neuronas del caudado no se afectaron por la estimulación. Aunque la estimulación que interfiere en caudado y dentado producen efectos conductuales similares, se generan cambios anticipatorios que contrastan en cerebelo y corteza motora. Las reacciones antes del movimiento fueron de duración breve en dentado pero prolongadas en corteza motora. Esto puede reflejar los modos distintos en que el cerebro se adapta a la perturbación eléctrica: desarrollando el movimiento programado mas abruptamente y aumentando la participación de células corticales con débil control cerebeloso en la elaboración del movimiento. En ausencia de estimulación, la similitud de respuesta en dentado y corteza motora indica una mayor contribución de programación cerebelosa a la elaboración del movimiento. La disociación de las respuestas corticales y cerebelosas durante la estimulación sugiere que el fallo del movimiento programado para promoción o reforzamiento provoca la iniciación de intentos de usar el programa en un contexto diferente o en cambiar el patrón del movimiento, de un movimiento programado a uno controlado por feedback. Evidencias electrofisiológicas de tales cambios inducidos por hemisferectomía cerebelosa en monos entrenados han sido reportados (33).
  2. Estimulación de centros motivacionales. La estimulación del hipotálamo lateral, ventromedial y amígdala basolateral gatillada por la respuesta motora lateralizada en ratas fue estudiada por Arza Marqués et al (9)1979) y por Hernández mesa et al (7)1986). La estimulación del hipotálamo lateral subumbral para la afectación del movimiento provocó respuestas reiteradas donde no quedaba claro si el animal se estaba autoestimulando o si simplemente buscaba alcanzar el trocisco. En ocasiones a niveles subumbrales también las ratas permanecieron efectuando la respuesta reiteradamente a pesar que el trocisco ya no estaba en el interior del tubo. La reiteración de la respuesta en hipotálamo lamo lateral contrastó con la detención en la ejecución observada a niveles muy bajos de estimulación de hipotálamo ventromedial por lo que no se pudo detectar el nivel umbral para afectación de la respuesta. La estimulación en amígdala basolateral requirió de estímulos de mayor intensidad para afectar la respuesta que los centros motores (7, 9). La interpretación de estos hallazgos llevó a los autores a sugerir que estos centros participan en el aprendizaje motor en su aspecto estratégico (7, 9) aunque no niegan la posibilidad que la amígdala ejerza su interferencia a través del núcleo caudado.

RESPUESTAS MOTORAS SEÑALIZADAS POR ESTIMULOS AUDITIVOS

Los mecanismos de iniciación del movimiento pueden estudiarse en experimentos con aprendizajes señalizados por estímulos visuales o auditivos . Moroz y Bures en 1983 usaron este método para examinar el efecto de interferencia de la estipulación del causado sobre la iniciación de la respuesta motora lateralizada. La entrada del tubo estaba equipada por una cerradura mecánicos que abría 1 segundo en intervalos regulares de 5-15 segundos. La apertura de la cerradura se señalizaba por un estímulo sonoro. Las ratas respondieron a la apertura de la cerradura con una latencia de 200 ms. Un pulso eléctrico sencillo aplicado al caudado al inicio del estímulo condicionado retardó la respuesta cerca de 200 ms aproximadamente el tiempo correspondiente a la inhibición del cerebelo evocada por la estimulación del caudado (37).
Sturozhuk et al en 1984 utilizaron la misma técnica para separar la actividad preparatoria del movimiento per se. Esto es prácticamente imposible con una conducta motora autorregulada debido a que las unidades estudiadas gatilladas por el movimiento omiten necesariamente neuronas activadas durante movimientos fallidos o pobremente sincronizados con el inicio de la respuesta. La cerradura se abría 1280 ms y un estímulo acústico (Estímulo Condicionado + 600 HZ ) señalaba alimento mientras que otro ( EC- 3000HZ ) indicaba no alimento. La latencia de este reaching discriminatorio fue mayor ( 385 ms ) que en los no discriminados ( 200 ms ). Unidades de la corteza motora muestran un aumento de la frecuencia de disparo en los primeros 120 ms después del ECO y excitación tónica 200 ms mas tarde. El segundo componente estaba relacionado con el movimiento mientras que el primero refleja la actividad preparatoria y está presente durante EC-. De este modo queda indicado que las poblaciones neuronales englobadas en la actividad preparatoria y en la consumatoria se sobrelapan pero no son idénticas (38).
Una separación mas nítida entre actividad preparatoria y consumatoria se obtuvo cuando la señal verdadera fue antecedida por otra señal . Tanju y Evarts (39) 1979 ) utilizaron luz roja o verde para instruir a los monos que los estímulos propioceptivos subsiguientes significarían un empujón. La reacción preparatoria de neuronas de corteza motora se caracterizó por cambios sostenidos de la actividad neuronal en ausencia de movimiento (39).

RELACION DEL APRENDIZAJE MOTOR LATERALIZADO CON OTRAS CONDUCTAS.

La relación entre la respuesta lateralizada adquirida y patrones de movimientos innatos ha sido analizada por Bracha y cols, (40) 1990 . Registros de video de la respuesta en ratas adultas bien entrenadas demuestran que la extensión de la extremidad comienza 120 ms antes que penetre esta en el interior del tubo alimentador. La extensión dura 190 ms y puede repetirse a intervalos de 280 ms. Antes de realizar la respuesta, la rata asume una postura estereotipada e inserta su nariz en la entrada del alimentador. Un grupo de ratas en periodo previo al destete con oportunidades limitadas de manipulación previa fueron entrenadas para la conducta lateralizada demostró demostrándose que aprendían la conducta en forma eficiente como las adultas. Algunas ratas fueron entrenadas ante un tubo mas ancho y no utilizaron las dos extremidades; sino que lateralizaron la respuesta como las otras. Finalmente 4 ratas fueron entrenadas para retirar trociscos depositados sobre una capa de arena. El video muestra respuestas bilaterales alternas con amplitud de la extensión más corta y el movimiento casi nunca concluye con el agarre. Se concluye que el aprendizaje motor lateralizado se desarrolla desde movimientos excavatorios modificados y que la fusión de los dos movimientos acontecen por la estereotipia y modificabilidad limitada de la reacción adquirida (40).

MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA MOTORA LATERALIZADA POR DROGAS, SUBSTANCIAS E INJERTOS.

Existen evidencias que los antipsicóticos afectan la lateralización de determinadas funciones (41). Los sistemas dopaminérgicos y colinérgicos parecen tener una significación funcional en distintos tipos de conductas evaluadas a través de drogas que facilitan o bloquean la acción de los neurotransmisores (42). Sintetizando las dos ideas señaladas previamente Arza-Marqués y cols, en 1990 estudiaron los efectos de la administración i.p. del haloperidol, substancia que bloquea los receptores dopaminérgicos y del trihexifenidil, bloqueador colinérgico, sobre la respuesta motora lateralizada de la rata. En el experimento 60 ratas albinas machos de 21 días de edad fueron entrenadas durante 6 días. Los animales que fueron consistentemente derechos (¡índice de dominancia alto) fueron inyectados con haloperidol o con trihexifenidil. La preferencia de los animales se examinó a los 10, 20 y 90 días después de la inyección. Los resultados no muestran cambios de preferencia por la utilización del haloperidol más si por el trihexifenidil (el 50 % de las ratas cambió la preferencia). Los cambios se mantuvieron hasta los tres meses (43). Como se conocen bien las interacciones entre los sistemas dopaminérgico-colinérgico a nivel del cuerpo estriado y estructuras relacionadas los autores sugieren que es posible explicar en parte los resultados por desequilibrio entre los sistemas dopaminérgico yo y colinérgico (12, 44, 45). Queda sin explicar no obstante por ese mecanismo la ausencia de cambio de preferencia por el haloperidol.
Resultados más concluyentes se obtienen por aplicación de drogas directamente en los centros. Abrous et al en 1993 después de destruir unilateralmente la vía mesotelencéfalica por inyección de 6-hidroxy-dopamina en el haz medial del prosencéfalo a nivel del hipotálamo lamo lateral a las 3 semanas injertaron neuronas mesencefálicas dopaminérgicas embrionarias en el neostriatum o en núcleo acumbens o bien en ambos sitios. Posteriormente los animales fueron examinados a los cuatro meses en rotaciones inducidas por anfetamina o apomorfina y en la manifestación de la respuesta motora lateralizada. La rotación ipsilateral de los animales lesionados que se observa en modo característico por la aplicación de anfetamina se redujo por los injertos dobles o en el neoestriatum pero no se modificó por injertos en acumbens. A los cuatro meses después del injerto se observó una sobrecompensación de la rotación en los animales con injerto doble o en neoestriatum, que rotaban ahora contralateralmente, es decir en sentido alejado del lado implantado. La rotación inducida por apomorfina en ratas lesionadas disminuyó por los injertos dobles o neoestriatales y en menor extensión por injertos en el acumbens. La hiperactividad motora inducida por apomorfina en los animales lesionados fue considerablemente reducida por los injertos dobles o en acumbens. Los resultados en la respuesta motora lateralizada demuestran severa alteración en el uso de la extremidad contralateral en los animales lesionados que no se recuperó por ninguno de los injertos. No obstante el hecho que el preparamiento con anfetamina tuvo efectos variables en la reacción lateralizada de la extremidad anterior la cual persistía en subsiguientes pruebas sin uso de drogas sugieren al autor la posibilidad de un mecanismo de condicionamiento (46). Estos hallazgos de conjunto permiten concluir al autor que la reinervación simultánea del neoestriatum y el accumbens por trasplantes dopaminérgicos no es suficiente para restablecer las funciones normales en tareas conductuales más complejas como la respuesta motora lateralizada. Mucho más dicen, sin embargo, en este sentido, los resultados que demuestran que implantes unilaterales en el striatum de ratas inducen asimetrías conductuales y electrofisiológicas en ratas con lesiones bilaterales provocadas por Kainato en núcleo caudado (47).
Finalmente otros reoedores pudieran utilizarse en estudios de lateralización motora. Este es el caso de la Capromys pilorides relictus (jutía conga)un roedor autóctono de Cuba que usualmente se encuentra en los árboles manipulando con sus dos extremidades anteriores su alimento preferido (hojas del guayabo). En un trabajo reciente se estudió la adquisición de la respuesta lateralizada en 14 Capromys. 12 de los animales fuerpon clasificados como zurdos y tan sólo dos derechos. Tanto el conteo celular como la actividad de ATPasa en los dos cortex motores demostraron en una muestra de 4 Capromys (3 zurdos y 1 derecho) una densidad celular mayor y actividad ATPasa superior en la corteza contralateral a la extremidad preferencial (48)

CONSIDERACION FINAL

El trabajo desarrollado ha permitido definir los parámetros de la respuesta, delinear los centros motores corticales y subcorticales esenciales y algunas regiones motivacionales implicadas. No obstante quedan problemas sin solución aún y que motivan la investigación en el campo de la lateralización motora.
- ¿Cómo interactúan los centros motores subcorticales implicados en la conducta motora lateralizada?
- ¿Cual es la participación de los centros motivacionales en la actividad?
- ¿ Cómo participan los inputs visuales y auditivos en el establecimiento de la respuesta ?
- ¿ Que sistemas de neurotransmisores además de la Dopamina participan en la respuesta ?
- ¿ Que modelos cibernéticos podrían simular esta conducta?
- ¿Cual es el role de LTP, LTD en esta conducta?

3. Neurotransmisores y lateralización motora

A.- Dopamina y lateralidad motora

En la búsqueda de explicaciones de las conductas lateralizadas en mamíferos se han desarrollado experiencias tratando de delinear directa o indirectamente asimetrías en el contenido de neurotransmisores de ciertas áreas, los trabajos de Glick y Sigfied y Bures indicados en la sección anterior constituyen ejemplos notables. Los estudios acerca de la distribución de la Dopamina resultan interesantes habida cuenta que este neurotransmisor está implicado en alteraciones como el Parkinson y al esquizofrenia. Veamos algunos ejemplos de experimentos que sugieren una participación del neurotransmisor en la lateralización motora.
Un estudio realizado con microdiálisis en una variedad de rata que genéticamente gira en un mismo sentido aporta información interesante al respecto. La rata giradora es un mutante autosómico recesivo (homozigótico ci2/ci2) que desarrolla una respuesta lateralizada de movimientos en círculos, hiperactividad locomotora, hiperexcitabilidad, ataxia y movimientos estereotipados de la cabeza. Tales conductas se intensifican EN SITUACIONES DE ESTRES. Los heterozigóticos (ci2/+) de la camada desarrollan una conducta normal (1). Se conoce que las ratas ci2 machos y hembras tienen un contenido más bajo en dopamina en el estriatum ipsilateral a la dirección de la rotación, indicando que las ratas giran como alejándose del hemisferio con mayor contenido estriatal de actividad dopaminérgica (1). La utilización de la técnica de microdiálisis en ratas mutantes en libre movimiento permitió medir los niveles extracelulares de dopamina y sus metabolitos en los dos striatums (1). Para ello las ratas fueron habituadas al procedimiento experimental hasta que los mutantes se comportaran como normales en la primera fase del microdiálisis (fase de reposo) seguida de una fase de estrés en la que mediante estrés de manipulación se provocaba la rotación lateralizada. En la fase de reposo no hubo asimetría en dopamina en los mutantes, los heterozigóticos y los controles normales. Durante la fase de estrés se indujo una liberación de dopamina en estriatum contralateral de las ratas mutantes de los dos sexos, mientras que en los controles no se detectaron alteraciones significativas. Cuando se suministró anfetamina (100 o 500 microM) adicionada al medio de perfusión, la dopamina liberada en el striatum contralateral de las hembras mutantes fue mayor que en el ipsilateral. No hubo tal asimetría incrementada en machos mutantes, ni en controles machos y hembras (1). Se sugiere la posibilidad que las ratas mutantes poseen una disfunción genética del sistema central dopaminérgico y que el trabajo con las ratas ci2 puede proporcionar datos acerca de otras áreas implicadas y de las bases moleculares, neuroquímicas y anatómicas de síndromes hiperkinéticos y otros trastornos relacionados con la dopamina (1). En esta experiencia hubiera sido posible medir la lateralización motora de las extremidades anteriores de la rata con vistas a correlacionarla con la lateralidad del giro.
Tinuvin 123 un compuesto utilizado en la manufactura de plásticos ha sido sugerido como posible causa de la enfermedad de Parkinson. Con esa idea en mente se investiga el efecto de Tinuvin 123 sobre las neuronas dopaminérgicas de la substancia nigra luego de su inyección en la rata(2). 21 días después de la inyección estereotáxica unilateral de Tinuvin 123, se inyectó sistémicamente apomorfina y anfetamina observándose rotaciones hacia el lado de la lesión (2).
La droga produce una reducción de pequeña a moderada en los niveles estriatales de dopamina y sus metabolitos en el lado lesionado. También provoca pérdida celular considerable en la substancia nigra ipsilateral a la lesión. Esta pérdida celular, sin embargo, no posee especificidad fenotípica para las neuronas positivas de la enzima tyrosina hidroxilasa (TH) tal como se espera en cualquier neurotoxina dopaminérgica. En verdad, se observa una potente reacción glial, destrucción de neuronas positivas a TH y a la ácido glutámico deshidrogenasa (GAD), y cerca del sitio de inyección hubo una destrucción completa del tejido (2). Se concluye que estos datos argumentan en contra de un posible papel del Tinuvin 123 en la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas como las del Parkinson (2). Se pueden investigar otras alteraciones motoras como la de la extremidad anterior de la rata con vistas a determinar su posible efecto presuntivo del Parkinson en sus primeros estadios. Estudios de lateralización motora en humanos pudieran plantearse en la clínica neurológica en pacientes en que se sospecha Parkinson.
Estudios realizados in vivo e in vitro en los que se aplicó bloqueadores de canales de calcio tipo N (omega-conotoxina GVIA=omega-ctx) demuestran que tales agentes bloquean potencialmente la liberación de dopamina. Aplicaciones intraestriatales en ratas de la omega-ctx muestran a las dos semanas una disminución en la actividad motora espontánea de la rata, rotaciones con asimetría dirigidas hacia el lado en que fue aplicada la toxina e hipersensibilidad a la aplicación de apomorfina. Estos signos muestran reversibilidad y especialmente la supersensibilidad a la apomorfina. Se sugiere que la omega-ctx puede utilizarse debido a los cambios lateralizados y reversibles que plantean modulación de circuitos neurológicos abriéndose la via posible de aplicación intracerebral de omega-ctx en intervenciones terapéuticas (3)
En un estudio realizado con vistas a examinar los efectos de tratamiento crónico o agudo de L-Dopa ( methyl-L-Dopa: 10 mg/kg/día combinada con 15 mg/mg de benserazide, 1 sola aplicación en caso agudo o 1 semana de aplicación en el caso crónico) en un modelo de Parkinson (6-OHDA unilateral mesoestriatal) en ratas ( fueron sacrificadas 2-3 días después del tratamiento) con expresión de proteínas Fos-B y Jun B en estriatum, se encontró que tanto en inyecciones agudas como en crónicas el número de células inmunoreactivas del tipo Fos B en el striatum deprivado de dopamina que llegó a ser 5-7 veces mayor que en animales lesionados pero no tratados. El tratamiento crónico resultó superior al agudo en el caso de Fos B. En contraste no se detectó un incremento duradero por tratamiento con L-Dopa en las células inmunoreactivas un B en el estriatum denervado de Dopamina de ratas (4)
La substancia P promueve recuperación funcional en ratas lesionadas con lesiones de Dopamina. Su efecto puede deberse a la actividad del C terminal (reforzamiento) o del N terminal (mnemógenico y neurotrófico). Los datos proporcionan evidencia primera (según el autor) de los efectos promocionales del tratamiento con Substancia P (P1-7 or substance P5-11; 37 nmol/kg/ i.p. diariamente) en animales lesionados unilateralmente con 6-OHDA unilateral en SN están mediados por el C terminal (5)
Se comparan los efectos de lesiones unilaterales con las bilaterales de SN (16 microg/striatum) sobre la concentración de Dopamina y ácido 3,4-dihydrophenylacetic (dopac) en striatum. 2 semanas después la lesión unilateral provocó la disminución del 81 % de la dopamina comparada con grupos controles . 8 semanas más tarde fue tan sólo de 60.97% la reducción de dopamina lo que sugiere un fenómeno compensatorio. Este fenómeno no se observa en lesiones bilaterales ya que mantienen un rango estable de disminución de un 88% d de la Dopamina (6)
La supervivencia de implantes mesencefálicos se reduce en animales viejos lo que sugiere un declinar de la actividad neurotrófica relacionada con la edad. Siguiendo este orden de ideas se comparan la Dopamina y actividad neurotrófica del striatum intacto con el lado lesionado con 6-OHDA. Ratas Fisher 344 de 4, 12, 18 y 23 meses fueron analizadas. La mitad de los animales recibieron una lesión unilateral con 6-OHDA de la vía mesoestriatal DA 8 semanas antes de obtener los punches para análisis mediante HPLC de DA, ácido homovanílico (HVA) y actividad DA (HVA/DA). El tejido remanente se homogenizó y se utilizó para generar extractos que se adicionaron a los cultivos VM E14.5 para determinar actividad trófica. Los resultados sugieren que la edad avanzada se asocia con una reducción en DA estriatal y en la actividad trófica. El striatum envejecido pierde su habilidad bioquímica y trófica de compensar la reducción de DA y esto implica un medioambiente desafiante para la supervivencia del implante fetal (7)
Animales con denervación striatal completa (6-OHDA, 20 o 10 microgramos) desplegaron rotaciones inducidas por apomorfina y anfetamina, mientras que aquellos lesionados parcialmente tan sólo rotaron con anfetamina. No obstante el tamaño de la lesión no se correlacionó con la disminución de DA. Se observaron alteraciones de la preferencia en la extremidad delantera correlaciondas con la depleción de DA (8) Animales con denervación parcial no podían manejar la extremidad contralateral al lado lesionado. El déficit motor (50-75%) incluye todos los componentes de los movimientos habilidosos de la extremidad alterada (alcanzar alimentos, coordinaciòn y éxito) y se observó 12 semanas después de la lesión. El paso no se afectó lo que sugiere que la iniciación del movimiento no se afectó sino su coordinación. Las alteraciones de la extremidad contralateral se proponen como modelo de síntomas tempranos del Parkinson (8). Puede ser que el reaching (respuesta motora lateralizada de la extremidad anterior de la rata) sea más específico que las rotaciones aunque estas sean más fáciles de realizar.
Efectos de drogas que interactúan con el sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos fueron analizados mediante estudios del EEG en ratas despiertas. Electrodos colocados en región prefrontal permitieron el análisis en el espectro de 0-30 Hz. Agonistas dopaminérgicos como la apomorfina (0.01 mg/kg/sc) y quinpirole (0.01 mg/kg i.p) fueron utilizados así como antagonistas del tipo del haloperidol (1 mg/kg/i.p) y raclopride (2.5 mg/kg/s.c). Los agonistas de DA a alta dosis activan los receptores postsinápticos D2, D3 y disminuyen la potencia del EEG. Los antagosnitas por otro lado aumentan la potencia del EEG. Los antagonistas de receptores alfa1 adrenérgicos (phenoxybenzamine 0.64 mg/kg/s.c; prazosin 0.32 mg/kg/s.c) y los agonistas alfa 2 adrenergicos (UK 14304, 0.05 mg/kg/sc; clonidina 0.025 mg/kg/s.c) que disminuyen la transmisión noradrenérgica, inducen un aumento de la potencia del EEG. Contrariamente los alfa 1 agonistas (cirazoline 0.05 mg/kg/s.c; modafinil, 250-350 mg/kg/i.p) y alfa 2 antagonistas (RX 821002, 0.01 mg/kg/s.c; yohimbina 0.5 mg/kg/ i.p) aumentan la transmisión noradrenérgica e inducen una disminución de la potencia del EEG. Los efectos del prazosin (0.64 mg/kg/s.c) fueron antagonizados dependiente de la dosis por modafinil, cirazoline pero no por apomorfina. La disminución de la transmisión dopaminérgica o noradrenérgica induce aumento del espectro del EEG mientras que el aumento en su transmisión disminuye el espectro del EEG (9). No se plantean diferencias de las dos regiones prefrontales derecha e izquierda.
El factor neurotrófico derivado de glias (GDNF) es miembro de la superfamilia beta y actúa como factor neurotrófico para la DA nigroestriatal. En ratas Sprague-Dawley hemiparkinsonianas por administración de 6-OHDA se les suministró GDNF recombinante humano (10 o 100 microgramos) en la misma zona que 4 semanas antes se había inyectado 6-OHDA. A las dos dosis analizadas de GDNF las ratas disminuyeron la rotación inducida por apomorfina a las dos semanas del tratamiento. La dosis de 100 microgramos resultó más potente. Inmunohistoquímica para TH reveló que fibras DA, TH positivas en el striatum y el número de cuerpos de células DA en substancia nigra fue mayor en animales que recibieron GNDF que en otros controles que recibieron solución salina (10)
Las complicaciones obstétricas con anoxia o hipoxia prolongada se invocan como riesgo de enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno deficitario de atención con hiperactividad. Se aportan evidencias de aumento de DA en accumbens de ratas adultas sometidas a estrés intrauterino durante cesáreas. La utilización de voltametría con electrodos sensitivos a monoaminas se utilizó para determinar si la hiperactividad funcional del sistema meso-accumbens se puede atribuir a la pérdida del control inhibitorio de la corteza prefrontal medial. Monitoreando la respuesta de DA una vez cada día en la corteza prefrontal medial derecha o izquierda de ratas machos adultas nacidas vaginalmente (VAG) o por cesárea (con 15 minutos adicionales de anoxia adicional=C+15 o sin este C+0). En los grupos C+15 y en C+O se detectó un aumento en la liberación de DA en la corteza prefrontal derecha. Los C+15 fueron más activos espontáneamente que los VAG y C+0. Estos hallazgos sugieren un mecanismo por el cual complicaciones perinatales pudieran contribuir a la etiología de trastornos mentales vinculadas con la DA y disfunción lateralizada del área prefrontal (11)
No se conoce la causa exacta de muerte celular en injertos nigrales. El trabajo examina la posibilidad de una sobreactivación del sistema poly-(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que ha sido implicado en la muerte celular. Los resultados permiten concluir que la ausencia de PARP no tiene efectos protectores sobre la muerte celular que se observa en hemiparkinsonismos provocados en ratones(12)
Para determinar la evolución de cambios en actividad neuronal en la NST después de la denervación nigroestriatal con 6-OHDA se analizó la hibridización in situ de la citocromo oxidasa subunidad I (COI) RNAm en subtálamo (NST). Los resultados muestran: a) hiperactividad del NST que representa un fenómeno temprano en la fisiopatología del parkinsonismo; b) Los cambios en COI RNAm preceden ligeramente los cambios eléctricos en la neurona (13)
Se demuestra que después de la denervación dopaminérgica con 6-OHDA , el injerto por si mismo es capaz de inducir la recuperación de los parámetros afectados (rotación , etc.) , y que no hay influencias significativas del tejido remanente ipsilateral o contralateral. Adicionalmente es interesante que la denervación bilateral conduce a cambios en niveles de preproencefalina y preproencefalina RNAm similares a los observados después de lesiones unilaterales (14, 15)
Se sugiere que en la muerte celular neuronal en trasplantes participan los mecanismos apoptóticos que envuelven la activación de la caspasa (16).
Las ratas que tuvieron una disminución de DA superior al 75% disminuyeron el número de lengüeteos, ritmo y fuerza. Estos resultados sugieren la presencia de deficiencias similares al Parkinson en mecanismos del lengüeteo en ratas (17)
En este reporte se sugiere que el etanol (0.5 g/kg i.p.15 minutos antes del sacrificio) indujo diferencias en corteza prefrontal medial (mPFC) y núcleo acumbens septi (NAS) en su contenido de DA. Se detectan aumentos del ácido homovanílico (HVA) en mPFC izquierda de ratas que giran hacia la izquierda y asimismo en la mPFC derecha en ratas que giran hacia la derecha. En NAS el etanol disminuyó la DA, el ácido 3,4-dihydroxyphenylacetico (DOPAC), y HVA en ratas con bajo nivel de actividad locomotora pero no en activas (18). Sería interesante basado en esta idea correlacionar la adicción y abstinencia al alcohol con el reaching tanto en ratas como en sujetos humanos alcohólicos.
La activación preferencial de la corteza prefrontal cortical (PFC) clásica con liberación de DA durante el estrés, tiene excepciones en algunas conductas de no escape ( chupar, etc.). En las mismas se atenúan los índices fisiológicos del estrés (respuestas de desplazamiento o coping) (19).
La conducta de giros espontáneos y actividad locomotora pueden predecir diferencias en el consumo de alcohol. Esta idea se comprueba en una caja con dos botellas en la que las ratas con preferencia a giros a la derecha consumen más etanol. Se sugiere que las variaciones de DA en la asimetría de la corteza prefrontal medial (mPFC) y en la DA del accumbens (NAS) pueden subyacer en el consumo voluntario de etanol (20)
Kashihara y sus colaboradores estudiaron el efecto de antagonistas de receptores de dopamina D1 y D2 sobre La actividad de ADN de la transcripción AP-1en caudo-putamen y globo pálido siguiendo la lesión unilateral de 6-OHDA del haz medial del prosencéfalo de las ratas (21). En caudo-putamen de ratas tratadas encontraron aumento de la actividad de unión AP-1 ADN, que pareció ser revertido completamente con el antagonista del receptor D1 SCH23390 (1 mg Kg-1 i.p.) y parcialmente por el antagonista D2, sulpirida (50 mg Kg-1 i.p.). En el globo pálido el diluente y la sulpirida no indujeron AP-1, mientras que SCH23390 lo aumentó significativamente. La inducción fue más prominente en el hemisferio lesionado con 6-OHDA que en el intacto. Sugieren que en caudo-putamen el agotamiento de la dopamina induce incremento de la actividad de unión de AP-1 ADN mediada por activación de receptores D1 y la activación simultánea de receptores D2 lo facilitan. No obstante en el globo pálido del hemisferio lesionado con 6-OHDA, El antagonismo con receptores D1 induce AP-1 en ciertas poblaciones de que puede ser distinto de aquellos expresando AP-1 bajo la estimulación de receptores D2 (21). Se pudiera aplicar 6-OHDA en ratas con crisis audiogénica para monitorear el giro y ver la correspondencia con receptores D1 y D2.
Todos estos hallazgos de conjunto han conducido a conformar la hipótesis dopaminérgica en la lateralización motora normal o en los déficits motores como el Parkinson. La conclusión que prevalece es que la asimetría de dopamina implica que las conductas motoras de rotación y de la extremidad anterior se lateralicen hacia el lado con menor concentración de dopamina. Estos resultados logrados con técnica diversas son muy consistentes en situar a la Dopamina como el neurotransmisor clave en estas conductas motoras lateralizadas. No obstante como quiera que existe interacción de neuronas con diferentes neurotransmisores es de esperar que otros neurotransmisores y sus receptores coexistentes con la DA en striatum y otras zonas participen de alguna manera en estas conductas. El siguiente capítulo nos muestra que el problema planteado no está resuelto definitivamente.

B.- Role de otros neurotransmisores en la lateralización motora

Seguidamente algunos ejemplos que demuestran la participación de ciertos neurotransmisores y neuropéptidos en la respuesta motora lateralizada y similares.

Existen cambios en los sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos nigroestriatales consecutivos a la sección del haz medial del prosencéfalo, encontrándose un aumento tardío de los niveles de serotonina y su principal metabolito el ácido 5-hydroxyindolacético en substancia Nigra (22). Con el propósito de encontrar un razonamiento para tal efecto se realizaron estudios inmuno -histoquímicos. La sección del haz medial del prosencéfalo en la rata interrumpe la mayoría de las vías domaminérgicas ascendentes de los raphe nuclei como se revela por inmunorreactividad a la serotonina. Mientras la inmunotinción de serotonina estuvo casi ausente en el striatum, se duplicó en mesencéfalo ventral 21 días después de la lesión. Se acompañó por un aumento en la densidad de la serotonina en la substancia nigra ipsilateral y en el área ventral tegmental. El incremento de la serotonina se correlaciona con los niveles medidos de serotonina y de 5-hydorxyndolacético en substancia nigra. También el patrón de proteína inmuno reactiva ácida fibrilar de los astrocitos y la OX42 inmuno reactiva de la microglía se correlacionó con el aumento de serotonina en el mesencefalo ventral, especialmente en el área ventral del tegmento (22). Se sugiere que las astroglías y microglías activadas pueden jugar un papel en la dirección de la regeneración de axones serotoninérgicos (22).
La conducta en laberintos con elevación en ratas adultas se correlacionó con la asimetría de neurotransmisores en regiones límbicas. Se encontró correlación alta (r=0.86; p< 0.003) entre la ansiedad (medida en mayor tiempo en el brazo cerrado) y la lateralización de serotonina en amígdala. A mayor concentración de serotonina en amígdala derecha respecto de la izquierda, mayor ansiedad. También los incrementos de Dopamina en corteza prefrontal derecha correlacionan con alto nivel de ansiedad (r=0.84; p< 0.01). No se encontró correlación en accumbens, hipocampo o striatum. Se sugiere la hipótesis que el hemisferio diestro está envuelto en estados emocionales: aumentos de serotonina en amígdala derecha se relacionan con la ansiedad, mientras que la dopamina cortical se asocia con la atención del mediomabiente (23). ¿Tal vez las ratas que no aprenden bien tengan algo de ansiedad ?
En otro estudio se miden los efectos de paraclorefenilalanina (p-CPA) un depletor de la serotonina en la recuperación de la actividad respiratoria en nervio frénico inducida por asfixia ipsilateral por hemisección en C2 en ratas jóvenes adultas. Mediante HPLC se cuantificaron los niveles de serotonina (5-HT), DA, norepinefrina, y el metabolito de 5-HT 5hydroxuindolacetic en el segmento C4 de la médula espinal. siempre los valores fueron inferiores en animales tratados con p-CPA comparados con controles que recibieron solución salina. Los resultados sugieren que p-CPA atenúa la recuperación de la actividad respiratoria en el nervio frénico 4h después de hemisección ipsilateral en C2 y también atenúa los aumentos de frecuencia respiratoria en nervio frénico contralateral (24)
Se reporta que la 5-HT liberada en área anterior lateral del hipotálamo retarda la cópula en contraste con la liberación de DA en accumbens que se incrementa antes y durante la cópula en ratas machos. Las microinyecciones de inhibidores de la recaptación de serotonina enfatiza estos efectos (25). Se propone un circuito en el que la secreción de serotonina el área hipotalámica lateral anterior inhibe la liberación de DA en el accumbens. Esto puede explicar algunos efectos colaterales de los antidepresivos (25).
Jones y cols en 1999 (26) investigaron la regulación conductual de los receptores GABA A en estriatum dorsal. La bicuculina un antagonista de los receptores GABA A se inyectó unilateral o bilateral en estriatum dorsal de ratas en 3 estudios: a) microinyección unilateral de 10--50 ng/microlitros de bicuculina (no hay alteración conductual); sin embargo 250 ng/microlitros provocó diskinesias motoras y crisis; b) 100 ng/microlitros de bicuculina unilateral seguida de administración de solución salina o de anfetamina, provocó discreto twitching en 61% de ratas pero no afectó la actividad conductual provocada por la anfetamina (2.5 mg/kg/i.p) específicamente el rearing y olfateo. c) En el tercer estudio, 75 ng/microlitros de bicuculina unilateral o bilateral en estriatum. Tanto en administración unilateral como en la bilateral se produjo un cambio discreto transiente de la preferencia de la extremidad superior, pero no se afectaron las conductas inducidas por un agonista selectivo del receptor D1 como el SKF-82958 (0.5 mg/kg/s.c). Tres horas después de la inyección de bicuculina los cerebros fueron extraídos y procesados para hibridización in situ. La bicuculina no afecta significativamente el aumento basal o inducido por SKF-82958 de la expresión de predinorfina o substancia P mRNA en neuronas estriatales ipsilaterales a la inyección Los autores sugieren que el bloqueo de receptores GABA A en estriatum dorsal no afecta las conductas estimuladas por dopamina ni la expresión mRNA de neuropéptidos en neuronas nogroestriatales en el estriatum de al rata (26).
En una descripción de la población de neuronas GABA en substancia nigra pars compacta (SNC) mediante el mapeo metabólico de c-fos (genes inmediatos tempranos) se comprobó que la estimulación dopaminérgica con d-anfetamina o apomorfina indujo la expresión del Fos en la región central del SNC. En casos de lesiones nigroestriatales hay reducción en la inducción del Fos (27)
Mediante la Inmunohistoquímica se demuestra la distribución celular de receptores NMDA (subunidad NMDA1) en implantes intraestriatales (mesencefalon ventral=VM de embrión de 15 días 3 semanas después de la aplicación de 6-OHDA) en ratas con Parkinson provocado por 6-OHDA en vías mesoestriatales en ratas hembras jóvenes. En el tejido fetal se detectó intensa inmunoreactividad de tiroxina hidroxilasa (TH) y ninguna para NMRDAR1. Células inmunopositivas de NMDAR1 ( acompañadas con inmunoreactividad para TH) se encontraron densamente en substancia nigra contralateral pars compacta (Snc) contralateral a la lesión. En contraste las células positivas para NMDAR1 en la Snr fueron escasas. La inmunoreactividad ipisilateral a la lesión, para NMDAR1 disminuyó en SNc, pero no en Snr (27). Se sugiere que las neuronas dopaminérgicas y no dopaminérgicas en trasplantes VM parecen modificarse funcionalmente por aferentes de glutamato mediante varios receptores de glutamato, incluyendo NMDAR1 (28).
En otro trabajo se investigan cambios en sinapsis de glutamato en el estriatum de ratas después de la inyección unilateral de 6-OHDA en el haz medial del prosencéfalo. Un mes después de la lesión nigroestriatal, hubo un aumento (70%) de las sinapsis asimétricas en el striatum dorsolateral con ciertos datos (densidad post sináptica) que sugieren aumento en actividad glutamatérgica. Esto se correlacionó con una disminución (44%) en la inmunorreactividad al glutamato. Tales cambios morfológicos son consistentes con un aumento (doble) en el nivel basal extracelular de glutamato estriatal medido mediante microdialisis (29). Estos datos sugieren que hay cambios compensatorios en sinapsis glutamatérgicas dentro del striatum consecutivos a inyecciones de 6-OHDA. Tales cambios parecen ser independientes de la DA o del GABA. Se sugiere la idea que las vías tálamo cortico estriatales explican las características de la actividad sináptica glutamatérgica (29)
Efectos de drogas que interactúan con el sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos fueron analizados mediante estudios del EEG en ratas despiertas. Electrodos colocados en región prefrontal permitieron el análisis en el espectro de 0-30 Hz. Agonistas dopaminérgicos como la apomorfina (0.01 mg/kg/sc) y quinpirole (0.01 mg/kg i.p) fueron utilizados así como antagonistas del tipo del haloperidol (1 mg/kg/i.p) y raclopride (2.5 mg/kg/s.c). Los agonistas de DA a alta dosis activan los receptores postsinápticos D2, D3 y disminuyen la potencia del EEG. Los antagonistas por otro lado aumentan la potencia del EEG. Los antagonistas de receptores alfa1 adrenérgicos (phenoxybenzamine 0.64 mg/kg/s.c; prazosin 0.32 mg/kg/s.c) y los agonistas alfa 2 adrenergicos (UK 14304, 0.05 mg/kg/sc; clonidina 0.025 mg/kg/s.c) que disminuyen la transmisión noradrenérgica, inducen un aumento de la potencia del EEG. Contrariamente los alfa 1 agonistas (cirazoline 0.05 mg/kg/s.c; modafinil, 250-350 mg/kg/i.p) y alfa 2 antagonistas (RX 821002, 0.01 mg/kg/s.c; yohimbina 0.5 mg/kg/ i.p) aumentan la transmisión noradrenérgica e inducen una disminución de la potencia del EEG. Los efectos del prazosin (0.64 mg/kg/s.c) fueron antagonizados dependiente de la dosis por modafinil, cirazoline pero no por apomorfina. La disminución de la transmisión dopaminérgica o noradrenérgica induce aumento del espectro del EEG mientras que el aumento en su transmisión disminuye el espectro del EEG (30). Llama la atención el hecho que no se plantean diferencias de las dos regiones prefrontales derecha e izquierda.
En cuanto a los efectos fisiológicos y conductuales diversos atribuidos a las neuronas colinérgicas ponto mesencefálicas, se plantea que estos no deben disociarse de sus efectos activadores en el tálamo (31)
La administración continua de la cafeína permite mostrar la tolerancia a sus efectos psicoestimulantes. En este trabajo se pone a prueba en ratas inyectadas unilateralmente con 6-OHDA la hipótesis del antagonista del receptor muscarínico, escopolamina, previene la tolerancia a la rotación contralateral inducida por cafeína. Con ese propósito se administró cafeína (40 mg/kg) más solución salina o escopolamina (5, 10, 20 mg/kg) durante 7 días consecutivos. Los hallazgos sugieren que los receptores muscarínicos colinérgicos están envueltos en la tolerancia al giro contralateral inducido por cafeína. Se interpretan los resultados en términos de interacción entre la DA, acetil colina y adenosina dentro de los circuitos motores de los ganglios basales (32)
Asimetría en varios aminopéptidos se reporta, pero no hay una correlación con funciones lateralizadas. La colecistoquina (CCK) coexiste con DA en nigrostriatum que está envuelto en funciones motoras lateralizadas. Tomando en cuenta que la aminopeptidasa A es responsable de la hodrólisis de CCK se estudió la distribución izquierda-derecha de Glutamato aminopeptidasa (GLU-AP) y aspartato aminopeptidasa (AspAP) soluble y en membrana de la substancia nigra, striatum y corteza de ratas. Predominó en el lado izquierdo en la Substancia Nigra y Striatum la Sol GluAP y MB AspAP, pero en corteza frontal el predominio fue del lado derecho para MB AspAP. Estos resultados sugieren una relación entre la actividad de la aminopeptidasa A y las funciones lateralizadas cortico-nigro-striatales que envuelven al CCK (33)
Niveles relativamente altos de ascorbato extracelular en el striatum, se reconoce que modulan el flujo de impulsos en neuronas estriatales, relacionadas con aferencias corticoestriatales de Glutamato. Hay muchas evidencias que sugieren que la liberación de ascorbato desde estas fibras se regula mediante un complejo multisináptico que incluye el GABA en la substancia nigra. para investigar tal posibilidad se utilizó la voltametría para monitorear el ascorbato extracelular en el striatum durante inyecciones de GABA en SNr de ratas en libre movimiento. Comparada con los controles las infusiones de GABA en substancia nigra redujeron el ascorbato estriatal a menos del 50%. En contraste, la aplicación intranigral de picrotoxina (antagonista del GABA), tuvo efecto opuesto. No obstante ni el GABA ni la picrotoxina alteraron el contenido nigroestriatal del ácido 3,4-dihydroxyphenylacetico (DOPAC) el principal metabolito de la DA. Un análisis global de estos resultados permite sugerir que el GABA intranigral ejerce una influencia tónica inhibitoria sobre la liberación de ascorbato en el striatum (34)

CONSIDERACIÓN FINAL

Dos hechos deben ser considerados a la hora de analizar estos datos. En primer lugar en cada región del sistema nervioso incluidos los circuitos motores corticales y subcorticales coexisten junto a la Dopamina, el Glutamato, GABA, 5-HT, Acetil Colina, Noradrenalina y otros neurotransmisores y péptidos. Si se consideran las familias de receptores existentes entonces el problema se hace más complejo. En segundo lugar y en relación con lo primero, las neuronas DA del Striatum y otras zonas no ejercen su función aisladamente sino que interactúan con otros tipos neuronales como se ejemplifica en experimentos y en el tratamiento de afecciones como el Parkinson. Queda claro entonces que adjudicarle un role predominante a un solo neurotransmisor es algo que no se sostiene con los hallazgos presentes. La descripción precisa de circuitos neuronales de neurotransmisores en el sistema motor y en los centros motivacionales relacionados (amígdala, cortex prefrontal, hipotálamo) constituye por tanto la principal tarea científica para obtener una conclusión definitiva en caso de ser posible en el momento presente.

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Conclusiones

  1. La lateralización motora de la extremidad anterior en roedores no parece ser poblacional sino individual.
  2. Los circuitos neurales participantes en la lateralización motora en roedores parecen incluir la corteza motora contralateral a la extremidad preferencial, núcleo caudado tambien contralateral y cerebelo ipsilateral. La táctica de esta respuesta parece delinearse mediante el trabajo de estas zonas, aunque de modo diferente: a) la corteza motora y el cerebelo en el componente balístico (extensión) y b) el cortex motor y el caudado en las fases flexoras y de agarre más lentas, así como en los movimientos posturales del roedor frente al comedero.
  3. Otros centros implicados parecen incluir al hipotálamo lateral, amígdala y substancia nigra. Estos participarían en la estrategia del movimiento.
  4. La asimetría de la Dopamina en substancia nigra parece subyacer sobre la lateralidad motora de la extremidad anterior y la dirección de giros espontáneos e inducidos en los roedores. La lateralización funcional es opuesta en los dos casos a la asimetría del neurotransmisor.
  5. Otros sistemas de neurotrasmisores implicados que parecen interactuar con la Dopamina en la lateralización motora incluyen al Glutamato, 5-HT, GABA, Acetil colina, etc. En el estado actual del conocimiento no puede concluirse en que medida se realiza tal interacción.
  6. Experimentos en animales proyectados en la búsqueda de la descripción de la interacción entre los distintos sistemas de neurotransmisores implicados en las zonas motoras y motivacionales tal vez posibiliten correlacionar los datos de los circuitos neuronatomofuncionales establecidos con los datos neuroquímicos.
  7. Algunas entidades clínicas como (Parkinson, alcoholismo,etc) son susceptibles de investigarse mediante estas respuestas motoras.

Arriba

Anexos:

Lateralización motora en mamíferos. ¿Problema o pseudo problema?

Premisa 1. Un pseudo problema puede surgir debido a:

1.- Observación ilusoria de lo real. Creemos lo inexistente 2.- Las interrogantes son reales, pero las respuestas son obvias

Premisa 2. 4 pasos en la solución de un problema real.

Lateralización
Asimetría
Función que presenta dirección en el plano hacia la derecha o izquierda, hacia arriba o abajo, hacia el norte o sur, hacia este u oeste; o en cualquiera de las infinitas posibilidades intermedias. En ocasiones puede demostrarse que subyacen sobre alguna asimetría Estructura que no posee simetría bilateral hacia la derecha o izquierda, hacia arriba o abajo, hacia el norte o sur, hacia este u oeste; o en cualquiera de las infinitas posibilidades intermedias. Pueden subyacer o no a lateralizaciones funcionales

Tabla 2.- Clasificación de Asimetrías

TIPOS
DEFINICION
EJEMPLOS
1.- Fluctuante
Variaciones pequeñas de una simetría perfecta
Asimetría facial, de orejas, de ojos, etc.
2.- Direccional
Un carácter es mayor hacia uno de los lados
Testículo derecho y el hemisferio izquierdo, etc
3.- Antisimetría
Población con individuos asimétricos en la que el 50% tira a un lado mientras que el otro 505 va hacia el otro.
una de las dos muelas del cangrejo violinista y una de las cortezas sensoromotoras de la rata

Tabla 3.- Lateralización del Sistema Nervioso en humanos

FUNCIONES LATERALIZADAS
ASIMETRÍAS SUBYACENTES
Lenguaje Areas de lenguaje en hemisferio izquierdo
Dominancia manual derecha Via piramidal y cortex motor izquierdo
Conjeturar, mentir, crear actividad de hemisferio izquierdo
Visualización mental acción de áreas visuales izquierdas
Orientación espacial actividad de hemisferio derecho
Reconocimiento de rostros
actividad de hemisferio derecho (ventral)
Percepción de melodías actividad de áreas secundarias de audición
Emociones positivas actividad prefrontal izquierda
Emociones negativas actividad prefrontal derecha
Darse cuenta del chiste actividad prefrontal izquierda

Tabla 4.- Lateralización del Sistema Nervioso en animales

FUNCIONES LATERALIZADAS
ASIMETRÍAS SUBYACENTES
1.- Canto de canarios
hipogloso e hiperstriatum izquierdo
2.- Preferencia manual en ratas celularidad en uno de los cortex motores
Giro direccional en ratas concentración de dopamina contralateral
Giro en crisis audiogénicas actividad en un colículo superior
Preferencia diestra en mono verde ¿?
Preferencia siniestra en Jutías ¿?

Premisa 1 contrastada. No estamos ante un pseudo problema y por tanto podemos seguir adelante debido a que:

1.- Hay abundantes datos de lateralidad y asimetrías.
2.- No hay una respuesta obvia e inmediata a las preguntas.

Premisa 2 contrastada. Los 4 pasos indicados pueden ser:

1.- Asimetrías de Neurotranmisores

subyacen en todo ejemplo de lateralidad motora

2.- Descripción de la respuesta motora a) Conducta

b) electrofisiología

c)Neuotransmisores

3.- Correlación de los datos de conducta,morfológicos y fisiológicos con los neuroquímicos
4.- Al terminar la fase de análisis y síntesis del punto 3 examinaremos la idea inicial de nuevo

¿Cómo descubrir la lateralidad motora en ratas?

A.- Adquisición de la respuesta

Resumen de pasos seguidos en el entrenamiento de la lateralización motora en ratas

Primero: 2-3 días de ayuno
Segundo: 30 minutos cada día entrenando
Tercero: Evaluación de ratas entrenadas
Cuarto: Clasificación de lateralidad

Respuesta motora lateralizada de la extremidad anterior en 72 ratas siguiendo el procedimiento decripto

SEXO
DERECHAS
ZURDAS
AMBIDEXTRAS
HEMBRAS
19 (52.77%)
15 (41.66%)
2 (5.55%)
MACHOS
18 (51.35%)
17 (45.54%)
1 (2.70%)
TOTAL
37 (52.05%)
32 (43.83%)
3 (4.12%)

CAMBIOS DE PREFERENCIA POR ACCIONES EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

RESULTADO
AUTOR
Depresión propagada en cortex motor contralateral
Buresova et al 1957
Lesión electrólica en cortex motor contralateral
Peterson & Devine 1963
Estimulación del cortex motor contralateral
Hernández-Mesa & Bures 1977
Auotoestimulación en ratas ambidextras
Hernández-Mesa & Bures 1984
Estimulación de centros motivacionales
Hernández-Mesa et al 1986, 1990
Aplicación de 6OHDA en SN contralateral
Sigfried & Bures 1980

PREFERENCIA MANUAL EN JUTIAS

GENERO CAPROMYS
NOMBRE VULGAR
Capromys pilorides relictus
Jutía conga
Capromys prehensilis
Jutía carabalí
Capromys nanus
Jutía enana
Capromys auritus
Jutía rata
Capromys sanfelipensis
Jutía de la tierra
Capromys cabrerai
Jutía muy parecida a la enana
Capromys garridol
Jutía muy parecida a la conga

PREFERENCIA MANUAL en Capromys pilorides relictus (CPR), 510 respuestas, N=14

CPR
Respuesta derecha
Respuesta izquierda
Indice de Dominancia
1
53 457 - 0.792
2 81 429 - 0.682
3 144 366 - 0.437
4 141 369 - 0.438
5 502 8 + 0.966
6 16 494 - 0.933
7 54 456 - 0.788
8 17 493 - 0.922
9 39 471 - 0.807
10 46 454 - 0.760
11 73 437 - 0.691
12 502 8 + 0.966
13 35 475 - 0.812
14 14 496 - 0.924

¿Hay una hipótesis NT lateralidad motora?

Giros espontáneos a la derecha o izquierda
Sentido de rotación en crisis audiogénicas
Preferencia de utilizar una extremidad anterior
DA en locus niger CL ¿?
DA en locus niger CL

¿Hay otras substancias implicadas en la lateralidad motora?

Substancia (neurotransmisores, etc)
Hallazgo experimental
Glutamato
Glutamato en lesiones con 6OHDA
Gaba
Bloqueos de GABAa en Striatum y conducta motora
Serotonina
5HT en amígdala derecha en ansiedad
CCK (se hidrolisa por AminopeptidasaA (AP)
GluAP Sol y ­ AspAP MB en SN y Striatum izq
Substancia P
Recuperación funcional de lesiones de DA
Acetil Colina (escopolamina antagonista M)
Antagonista, frena rotación inducida por cafeína
Etanol
HVA en CPrFM izquierda en ratas de giro izq
Ascorbato
Modula aferencias estriatales de Glutamato

Cuestionario de autoevaluación. MARQUE CON UNA X CADA RESPUESTA CORRECTA. Las respuestas se enviarán por email a todo el que lo solicite.

  1. Una rata varias semanas después de ser sometida a un procedimiento experimental Y cuando se le inyecta anfetamina intraperitoneal comienza a girar a la izquierda y sin embargo si se le inyecta apomorfina comienza a girar a la derecha.
___ Inyección de antagonista de 5HT en region nigroestriatal derecha
___Inyección de antagonista de Dopamina en región nigroestriatal derecha
___ Inyección de antagonista de Glutamato en región nigroestriatal derecha
___ Inyección de antagonista de 5HT en region nigroestriatal izquierda
___Inyección de antagonista de Dopamina en región nigroestriatal izquierda
___ Inyección de antagonista de Glutamato en región nigroestriatal izquierda
  1. Una rata que gira a la derecha espontáneamente la estructura que usted sugiere puede presentar un mayor contenido de DA es:

Locus niger diestro___
Locus niger izq ___
Hipotálamo diestro ___
Hipotálamo izq ___
  1. Una rata que usa preferencialmente la extremidad anterior izquierda para alcanzar el alimento en un aparato similar al de Peterson puede tener mayor contenido de DA en:
Locus niger diestro___
Locus niger izq ___
Hipotálamo diestro ___
Hipotálamo izquierdo ___
  1. Un paciente con sección del cuerpo calloso puede leer y comprender una palabra corta ubicada en :
Campo visual derecho del ojo derecho ____
Campo visual izquierdo del ojo derecho ____
Campo visual derecho del ojo izquierdo ____
Campo visual izquierdo del ojo izquierdo ____

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Referencias Bibliográficas.

Bibliografía según los tópicos del desarrollo

Asimetría y Lateralidad. ¿Problema o pseudo problema ?

  1. Moller A.P. La nature préfère la symétrie. La RECHERCHE, 1997 (304): 50-55
  2. Gazzaniga M.S. The Mind´ Past. University of California Press, 1998.
  3. Irvy R.B., Roberson L.C. The two sides of perception. MIT Press, 1998.
  4. Meleunert-Peña M. Estudio morfométrico de la región opercular en encéfalos humanos en normales y esquizofrénicos. Tesis de Especialidad. BMN MINSAP, 1986
  5. Ricardo J. Texto Complementario de Fisiología. Habana, MINSAP 1987
  6. Kandel E. Principles of Neural Science. Appleton Lange, Norwalk, Connecticut. USA 1991
  7. Ganong WF. Fisiología Médica. El manual moderno, SA de CV México DF., Oncena edición, 1988
  8. Eccles J. La evolución del cerebro: Creación de la conciencia. Labor SA, Barcelona, 1992
  9. Wittlin W., Roschmam R. Emotion relate hemisphere asymetry: subjective emotional responses to laterally presented films. Cortex, 1993: 29 (3) 431-48
  10. Guyton A, C., Hall J. E. Tratado de Fisiología Medica. Interamericana, Madrid, novena edición, 1996.
  11. Kawashima R., Yamada K., Kinomura S., Yamgushi T. Regional cerebral blow flow changes of cortical motor areas and prefrontal areas in human relate to ipsilateral and contralateral hand movements. Brain research 1993: 623 (1) 33-40.
  12. Steven Z., Rapcsa K. Praxis and the right hemisphere. Brain and Cognition, 1993 (23): 181-202

Lateralización motora en roedores

  1. Peterson G. M., Mechanisms of handedness in the rat. Comp. Psychol. Monogr. 1934: 9: 1-67
  2. Peterson G.M., Transfers in handedness in the rat from forced practice. J. Comp. Physiol. Psycol. 1957: 44: 184-190
  3. Peterson G. M., 1951: Reeducation of handedness in the rat from forced practice. J. Comp. Physiol. Psycol. 1957: 44: 191-196
  4. Buresova O., Bures J., A contribution to the problem of the dominant hemisphere in rats. Physiol. Bohemoslov. 1957: 7: 29-37
  5. Peterson G. M., Barnett P. E., The cortical destruction neccesary to produce a transfer of a forced-practice function. J. Comp. Physiol. Psychol. 1961: 54: 382-385.
  6. Peterson G. M., Devine I. M., Transfer in handedness in the rat resulting from cortical lesions after limited forced practice. J. Comp. Physiol. Psycol. 1963: 54: 382-385
  7. Megirian D., Buresova O., Bures J., Skilled forelimb movements and visually evoked potentials in rats. Brain Res. 1974: 66: 103-112.
  8. Hernández-Mesa N., Aneiros-Riba R., Arza-Marqués M., Elósegui H., Effects of hypothalamic and amygdaloid stimulation on reaching behavior in the rat. Physiol. Bohemoslov. 1986: 35: 251-257
  9. Arza-Marqués M., Hernández-Mesa N., Aneiros-Riba R., Estimulación hipotalámica en ratas durante la conducta de manipulación. rev. Hosp. Psiq. Hab. 1979: 20: 235-237
  10. Milyaeva E. I., Bures J., Reversal of Handedness in the rat is achieved more effectively by training under peripheral than under central blockade of the preferred forepaw. Neurosc-lett. 1991: 125 (1) 89-92.
  11. Ungerstedt U., Arbuthnott G., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system. Brain Res. 1970: 24: 485-493.
  12. Glick S. D., Jerusi T. P., Zimmerberg B., Behavioral and neuropharmacological correlates of nigrostriatal asymmetry in rats. In: S. Harnad, R. W. Doty, L. Goldstein, J. Jaynes, G. Krauthamer (Eds.), Lateralization in the Nervous System, Academic Press, New York, 1977: pp 213-249.
  13. Sigfried B., Bures J., 1980: Handedness in rats: Blockade of reaching behavior by unilateral 6-OHDA injections into substantia nigra in caudate nucleus. Physiol. Psychol. 8: 360-368
  14. Sigfried B., Fisher J., Bures J., Intracranial colchicine impairs lateralized reaching in rats. Neuroscience 1980: 5: 529-541.
  15. Sasaki K., Gemba H., Development and change of cortical field potentials during learning processes of visually initiated hand movements in the monkey. Exp. Brain Res. 1982: 48: 429-473.
  16. Hernández-Mesa N., Bures J., Lateralized rewarding brain stimulation affects forepaw preference in rats. Physiol. Behav. 1985: 34: 495-499.
  17. Hopkins D. A., Kuypers H. G. J. M., Response lateralization and self-stimulation in normal and split brain monkeys. In: A. Wauquier, E. T. Rolls (Eds.) Brain Stimulation Reward, North Holland Publ., Amsterdam, 1976: pp. 557-579.
  18. Zimmerberg B., Glick S. D., Changes in side preference during unilateral stimulation of the caudate nucleus in rats. 1975: Brain Res. 86: 335-338.
  19. Bures J. Buresova O. Krivanek J. Brain and Behavior. Editorial Akademia. Praggue. 1988.
  20. Zhuravin I. A., Bures J., Operant slowing of the extension phase of the reaching movement in rats. Physiol. Behav., 1986: 36: 611-617.
  21. Ghez C., Vicario D., The control of rapid limb mowement in the cat. II. Scaling of isometric force adjustments. Exp. Brain Res. 1978: 33: 191-202.
  22. Lestienne F., Effects of inertial load and velocity on the braking process of voluntary limb movements. Exp. Brain Res. 1979: 35: 407-481.
  23. Hernández Mesa N. Bases Neuroanatomofuncionales de la conducta normal y anormal. Editado por Grupo de Neurociencias. Universidad del Valle. Cali, Colombia 1996
  24. Dolbakyan E., Hernández-Mesa N., Bures J., Skilled forelimb movements and unit activity in motor cortex and caudate nucleus in rats. Neuroscience 1977: 2: 73-80.
  25. Hernández-Mesa N., Bures J., Skilled forelimb movements and unit activity of cerebellar cortex and dentate nucleus in rats. Physiol. Bohomoslov. 1978: 27: 199-208.
  26. Megirian D., Buresova O., Bures J., Dimond S., Electrophysiological correlates of discrete forelimb movements in rats. EEG clin. Neurophysiol. 1974: 36: 131-139.
  27. Dawson G. D., Holmes O., Cobalt applied to the sensorimotor area of the cortex cerebri of the rat. J. Physiol. (Lond.) 1966: 185: 455-470.
  28. Hall R. D., Lindholm E. P., Organization of motor and somatosensory neosortex in the albino rat. Brain Res. 1974: 66: 23-38.
  29. Moroz V. M., Bures J., 1984:Effect of lateralized reaching and cerebellar stimulation on unit activity of motor cortex and caudate nucleus in rats. Exp. Neurol. 84: 47-57.
  30. Rosenfeld J. P., Fox S. S., Movement related macropotentials in cat cortex. EEG clin. Neurophysiol. 1972: 32: 75-80.
  31. Vaughan H. G., Gross E. G., Bossom J.,: Cortical motor potentials in monkeys before and after upper limb deafferentation. Exp. Neurol. 1970: 26: 253-262.
  32. Gemba H., Hashimoto S., Sasaki K., Cortical field potentials preceding visually initiated hand movement in the monkey. Exp. Brain Res. 1981: 42: 435-441.
  33. Sasaki K., Gemba H., Compensatory motor function of the somatosensory cortex for disfunction of the motor cortex following cerebellar hemispherectomy in the monkey. Exp. Brain Res. 1984: 56: 532-538.
  34. Islam S., Bures J.,: Interaction between the activity of an epileptic focus and discrete skilled movements in rats. EEG clin. Neurophysiol. 1975: 39: 651-656.
  35. Doty R. W., Electrical stimulation of the brain in behavioral context. Ann. Rev. Psychol. 1969: 20: 299-320.
  36. Moroz V. M., Bures J., Cerebellar unit activity and the movement disruption induced by caudate stimulation in rats. Gen. Physiol. Biophys. 1982: 1: 71-84.
  37. Moroz V. M., Bures J.,: Caudate stimulation prolongs latency of acoustically and visually signaled reaching in rats. Brain Res. 1983 259: 298-300.
  38. Storozhuk V. M., Bracha V., Brozek G., Bures J., Unit activity of motor cortex during acoustically signalled reaching in rats. Behav. Brain Res. 1984: 12: 317-326.
  39. Tanji J., Evarts E. V,: Anticipatory activity of motor cortex neurons in relation to direction of an intended movement. J. Neurophysiol. 1974: 39: 1062-1068.
  40. Bracha V., Zhuravin I. A., Bures J., The reaching rection in the rat: a part of a diggins patern? Behav. Brain Res. 1990: 36: 53-64.
  41. Wilson R., 1984: The lateralization of tardive dyskinesia. Biolog. Psyquiat. 19: (4) 629-635.
  42. Pradhan S., Sikla B.,: En: Interacción entre los neurotransmisores. Liptom M. (Ed.) Psicofarmacología . Ed. R. La Habana 1984: 26: 341-354.
  43. Arza-Marqués M., Groning-Roque E., Aneiros-Riba R., Hernández-Mesa N.,: Efectos del haloperidol y el trihexifenidil sobre la conducta de manipulación en ratas. En: N. Hernández-Mesa, M. A. Hernández-Fernández (Eds.), Las neurociencias y la salud del hombre. Editorial Academia. La Habana. 1990 116-120.
  44. Pradhan S., Sikla B.,: En: Liptom M. (Ed.) Psicofarmacolog¡a . Interacci¢n entre los neurotransmisores. Ed. R. La Habana 1984. 26: 319-330.
  45. Karczman A., Dun N., En: Interacción entre los neurotransmisores.Sinapsis colinérgicas:consideraciones fisiológicas.Liptom M. (Ed.) Psicofarmacología .Ediciones R. La Habana 1984.. 26: 341-354.
  46. Abrous D.N., Shaltot A.R., Torres E. M., Dunnet S. B., Dopamine-rich grafts in the neostriatum and/or nucleus accumbens: effects on drug-induced behaviours and skilled paw reaching. Neuroscience: 1993: 53(1): 187-197.
  47. Valouskova V., Bracha V, Bures J., Hernández-Mesa N., Macías-González R., Mazurova Y., Nemecek S. Unilateral striatal grafts induce behavioral and electrophysiological asymmetry in rats with bilateral kainate lesions of the caudate nucleus. Behav Neurosci. 1990, 104 (5):671-680
  48. Hernández-Mesa N., Aneiros-Riba R., Ruiz L., Martínez-Canals E., Díaz N., Guerrero J. Capromys pilorides relictus: An animal model for studying a lateralized motor response. In Brain Function, Behaviour, Drugs and Disease: Neuroscience in the Caribbean. Samuel Wrigh, Nibaldo Hernández and Omkar Parshad (Editors). Medical and Scientific Development Trust (MST); Kingston, Jamaica, 2000: 143-150

Neurotransmisores y lateralización motora

  1. Fedrowitz M; Potschka H; Richter A; Löscher W. A microdialysis study of striatal dopamine release in the circling rat, a genetic animal model with spontaneous lateralized rotational behavior. Neuroscience, 2000, 97:1, 69-77
  2. Jackson Lewis V; Liberatore G. Effects of a unilateral stereotaxic injection of Tinuvin 123 into the substantia nigra on the nigrostriatal dopaminergic pathway in the rat. Brain Res, 2000 Jun, 866:1-2, 197-210
  3. Haubrich C; Frielingsdorf V; Herzig S; Schröder H; Schwarting R; Sturm V; Voges J N-type calcium channel blockers - tools for modulation of cerebral functional units? Brain Res, 2000 Feb, 855:2, 225-34
  4. Cenci MA; Tranberg A; Andersson M; Hilbertson A. Changes in the regional and compartmental distribution of FosB- and JunB-like immunoreactivity induced in the dopamine-denervated rat striatum by acute or chronic L-dopa treatment. Neuroscience, 1999, 94:2, 515-27
  5. Nikolaus S; Huston JP; Schwarting RK. Pretreatment with fragments of substance-P or with cholecystokinin differentially affects recovery from sub-total nigrostriatal 6-hydroxydopamine lesion. Neural Plast, 1999, 6:4, 77-89
  6. Ben V; Blin O; Bruguerolle B. Time-dependent striatal dopamine depletion after injection of 6-hydroxydopamine in the rat. Comparison of single bilateral and double bilateral lesions. J Pharm Pharmacol, 1999 Dec, 51:12, 1405-8
  7. Ling ZD; Collier TJ; Sortwell CE; Lipton JW; Vu TQ; Robie HC; Carvey PM. Striatal trophic activity is reduced in the aged rat brain. Brain Res, 2000 Feb, 856:1-2, 301-9
  8. Barnéoud P; Descombris E; Aubin N; Abrous DN. Evaluation of simple and complex sensorimotor behaviours in rats with a partial lesion of the dopaminergic nigrostriatal system. Eur J Neurosci, 2000 Jan, 12:1, 322-36
  9. Sebban C; Zhang XQ; Tesolin Decros B; Millan MJ; Spedding M. Changes in EEG spectral power in the prefrontal cortex of conscious rats elicited by drugs interacting with dopaminergic and noradrenergic transmission. Br J Pharmacol, 1999 Nov, 128:5, 1045-54
  10. Aoi M; Date I; Tomita S; Ohmoto T. The effect of intrastriatal single injection of GDNF on the nigrostriatal dopaminergic system in hemiparkinsonian rats: behavioral and histological studies using two different dosages. Neurosci Res, 2000 Apr, 36:4, 319-25
  11. Brake WG; Sullivan RM; Gratton A. Perinatal distress leads to lateralized medial prefrontal cortical dopamine hypofunction in adult rats. J Neurosci, 2000 Jul, 20:14.
  12. Kaminski Schierle GS; Hansson O; Ferrando May E; Nicotera P; Brundin P; Leist M. Neuronal death in nigral grafts in the absence of poly (ADP-ribose) polymerase activation. Neuroreport, 1999 Nov, 10:16, 3347-51
  13. Vila M; Périer C; Féger J; Yelnik J; Faucheux B; Ruberg M; Raisman Vozari R; Agid Y; Hirsch EC. Evolution of changes in neuronal activity in the subthalamic nucleus of rats with unilateral lesion of the substantia nigra assessed by metabolic and electrophysiological measurements. Eur J Neurosci, 2000 Jan, 12:1, 337-44
  14. Lopez Martin E; Rozas G; Guerra MJ; Labandeira Garcia JL. Recovery after nigral grafting in 6-hydroxydopamine lesioned rats is due to graft function and not significantly influenced by the remaining ipsilateral or contralateral host dopaminergic system. Brain Res, 1999 Sep, 842:1, 119-31
  15. Lopez Martin E; Rozas G; Guerra MJ; Labandeira Garcia JL. Recovery after nigral grafting in 6-hydroxydopamine lesioned rats is due to graft function and not significantly influenced by the remaining ipsilateral or contralateral host dopaminergic system. Brain Res, 1999 Sep, 842:1, 119-31
  16. Schierle GS; Leist M; Martinou JC; Widner H; Nicotera P; Brundin P. Differential effects of Bcl-2 overexpression on fibre outgrowth and survival of embryonic dopaminergic neurons in intracerebral transplants. Eur J Neurosci, 1999 Sep, 11:9, 3073-81.
  17. Skitek EB; Fowler SC; Tessel RE. Effects of unilateral striatal dopamine depletion on tongue force and rhythm during licking in rats. Behav Neurosci, 1999 Jun, 113:3, 567-73
  18. Nielsen DM; Crosley KJ; Keller RW Jr; Glick SD; Carlson JN. Ethanol induced differences in medial prefrontal cortex dopamine asymmetry and in nucleus accumbens dopamine metabolism in left- and right-turning rats. Brain Res, 1999 Mar, 823:1-2, 207-12
  19. Berridge CW; Mitton E; Clark W; Roth RH. Engagement in a non-escape (displacement) behavior elicits a selective and lateralized suppression of frontal cortical dopaminergic utilization in stress. Synapse, 1999 Jun, 32:3, 187-97
  20. Nielsen DM; Crosley KJ; Keller RW Jr; Glick SD; Carlson JN. Rotation, locomotor activity and individual differences in voluntary ethanol consumption. Brain Res, 1999 Mar, 823:1-2, 80-7
  21. Kashihara K; Akiyama K; Ishihara T; Manabe Y; Abe K. Differential regulation of AP-1 DNA-binding activity by D1 and D2 dopamine receptor antagonists in the rat caudate-putamen and globus pallidus following a unilateral 6-OHDA lesion of the medial forebrain bundle. Neurol Res, 1999 Mar, 21:2, 175-9
  22. Revuelta M; Venero JL; Machado A; Cano J. Serotonin hyperinnervation in the adult rat ventral mesencephalon following unilateral transection of the medial forebrain bundle. Correlation with reactive microglial and astroglial populations. Neuroscience, 1999, 91:2, 567-77
  23. Andersen SL; Teicher MH. Serotonin laterality in amygdala predicts performance in the elevated plus maze in rats. Neuroreport, 1999 Nov, 10:17, 3497-500
  24. Hadley SD; Walker PD; Goshgarian HG. Effects of the serotonin synthesis inhibitor p-CPA on the expression of the crossed phrenic phenomenon 4 h following C2 spinal cord hemisection.
  25. Lorrain DS; Riolo JV; Matuszewich L; Hull EM. Lateral hypothalamic serotonin inhibits nucleus accumbens dopamine: implications for sexual satiety. J Neurosci, 1999 Sep, 19:17, 7648-52
  26. Jones EA; Wang JQ; Mayer DC; McGinty JF. The role of dorsal striatal GABA(A) receptors in dopamine agonist-induced behavior and neuropeptide gene expression. Brain Res, 1999 Jul, 836:1-2, 99-109
  27. Hebb MO; Robertson HA. Identification of a subpopulation of substantia nigra pars compacta gamma-aminobutyric acid neurons that is regulated by basal ganglia activity. J Comp Neurol, 2000 Jan, 416:1, 30-44
  28. Todaka K; Ishida Y; Hashiguchi H; Nishimori T; Mitsuyama Y. Cellular distribution of the NMDA receptor subunit NMDAR1 in fetal ventral mesencephalon transplants in the dopamine-depleted striatum of a rat. Exp Neurol, 1999 Dec, 160:2, 394-401
  29. Meshul CK; Emre N; Nakamura CM; Allen C; Donohue MK; Buckman JF. Time-dependent changes in striatal glutamate synapses following a 6-hydroxydopamine lesion. Neuroscience, 1999 Jan, 88:1, 1-16
  30. Sebban C; Zhang XQ; Tesolin Decros B; Millan MJ; Spedding M. Changes in EEG spectral power in the prefrontal cortex of conscious rats elicited by drugs interacting with dopaminergic and noradrenergic transmission. Br J Pharmacol, 1999 Nov, 128:5, 1045-54
  31. Oakman SA; Faris PL; Cozzari C; Hartman BK. Characterization of the extent of pontomesencephalic cholinergic neurons' projections to the thalamus: comparison with projections to midbrain dopaminergic groups. Neuroscience, 1999, 94:2, 529-47
  32. Casas M; Prat G; Robledo P; Barbanoj M; Kulisevsky J; Jané F. Scopolamine prevents tolerance to the effects of caffeine on rotational behavior in 6-hydroxydopamine-denervated rats. Eur J Pharmacol, 1999 Jan, 366:1, 1-11
  33. Aminopet1.- Ramírez MJ; Martínez JM; Prieto I; Alba F; Ramírez M. Lateralization of aminopeptidase A activity in substantia nigra, striatum and frontal cortex of rats. Neuropeptides, 1999 Apr, 33:2, 155-8
  34. Christensen JC; Wang Z; Rebec GV. gamma-Aminobutyric acid infusion in substantia nigra pars reticulata in rats inhibits ascorbate release in ipsilateral striatum. Neurosci Lett, 2000 Feb, 280:3, 191-4

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Última actualización: 16 de Mayo del 2002
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