Corticoides Inhalables en el Asma Bronquial

Autor: Dra.Yadira Dobarganes Sansón

Especialista de primer Grado en Medicina General Integral. Diplomada en Alergología
Instructora en la especialidad de Medicina General Integral. Instructora de la especialidad Introducción a la Clínica
Representante de Glaxo
Policlínico Docente " 1ro de Enero".
Ciudad de La Habana, Cuba

Compañía Farmacéutica GlaxoSmithKline

 

 

Introducción.

Nuevos avances en el conocimiento de la fisiopatología del Asma Bronquial a finales del Siglo XX nos han hecho definirla como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, de origen multifactorial, que se desencadena frente a una amplia variedad de estímulos, es usualmente mediada por citoquinas del tipo Th2 y en ella de igual forma se ven involucradas una gran cantidad de células, desde el punto de vista clínico se manifiesta por hiperreactividad bronquial, tos, disnea de grado variable, espasmo de la musculatura, edema e hipersecreción de moco con aumento de su viscosidad.
Este proceso inflamatorio por un lado predispone a síntomas agudos y crónicos de Asma y por otro lado determina el desarrollo de cambios crónicos en la estructura y funcionamiento de la vía aérea, proceso llamado "Remodelación de la vía aérea", dado el influjo y migración de células inflamatorias al foco, edema, dilatación vascular con aumento del flujo sanguíneo, aumento de la permeabilidad vascular, exudación de proteínas plasmáticas y depósitos de fibrillas de colágeno por debajo de la membrana basal. Por tal motivo no hay dudas de que son los Corticoides inhalables los medicamentos controladores más disponibles para el tratamiento del asma.
Los Glucocorticoides son producidos por la corteza suprarrenal, regulada esta producción por la ACTH hipofisiaria, con una modalidad pulsátil y ritmo circadiano. Por su carácter antiinflamatorio se utilizan para el tratamiento del asma desde hace más de 50 años. Utilizándose por primera vez en el año 1950, en forma de inyectables de cortisona, Gelfand en el año 1951 administró acetato de cortisona nebulizada y Foulds en 1955 empleó hidrocortisona inhalada, ambas prácticas se consideran los primeros intentos de utilización de la vía inhalatoria para evitar los efectos secundarios sistémicos. En los últimos 20 años la síntesis de compuestos de gran potencia y escaso efecto sistémico, dado por su rápida metabolización, ha revolucionado el tratamiento de esta enfermedad, posicionándose como drogas de primera elección en todas las etapas de la misma.

Desarrollo.

GLUCOCORTICOIDES. MECANISMO DE ACCIÓN. CORTICORESISTENCIA.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES:

Los glucocorticoides naturales, el cortisol y la corticosterona son secretados por el organismo para controlar la inflamación.
La producción de glucocorticoides endógenos proviene de la acción de -Centros superiores del cerebro sobre el Hipotálamo actuando sobre la Hipófisis anterior en la producción de ACTH (hormona corticotropa), esto resulta iniciado frente a un estímulo sensorial o estrés, además puede ser estimulada por la Interleucina -1 y el Factor de Necrosis Tumoral secretadas por los macrófagos, además de otras células accesorias.
El ACTH estimula la Zona fasciculada de la Corteza suprarrenal, puede ser estimulada además por las Aminas y Prostaglandinas, provocando la secreción de Hidrocortisona o Cortisol, ésta producción es capaz en un momento dado de frenar el estímulo a la Hipófisis anterior y a los Macrófagos activados con la consiguiente disminución de la producción de ACTH y como consecuencia de cortisol.
En otras palabras, si se aporta por largo tiempo dosis elevadas de esteroides al organismo, éste no será capaz de producir el cortisol necesario ante un estímulo externo o proceso inflamatorio.

HIPOTÁLAMO _ HIPÓFISIS ANTERIOR _ ACTH _ CORTISOL

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA HIDROCORTISONA:

  • El mantenimiento de su actividad biológica exige el doble enlace entre los carbones C4 y C5 del anillo ciclopentanofenantreno y la presencia de los radicales en C3, C11 y C17.
  • La inserción de un doble enlace entre C1 y C2 (prednisona y prednisolona) determina un aumento del poder antiinflamatorio y glucoactivo sin modificar el mineraloactivo y la metilación en C6 de la prednisolona (6-metil-prednisolona) hace disminuir el efecto mineralactivo.
  • La introducción de un radical 9-Alfa-fluoruro a la prednisona, acoplado con un grupo hidroxilo en 16-Alfa (triancinolona) o un grupo metilo 16-Alfa (dexametasona), intensifica las propiedades antiinflamatorias con escasos efectos mineralocorticoides.

Estos glucocorticoides semisintéticos tienen dos propiedades:

    a) No se unen a la proteína de transporte, la transcortina (solo en baja proporción la prednisona) y poseen una mayor potencia antiinflamatoria.
    b) Son atacados más lentamente por las enzimas que metabolizan el cortisol y mayor actividad terapéutica.

  • La inclusión de determinadas sustituciones lipofílicas en posición 17-Alfa, 16-Alfa y 17-Beta confiere una elevada potencia y selectividad tópicas, lo que posibilita su administración vía inhalatoria.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES:

  • Los glucocorticoides por su naturaleza lipofílica atraviesan con facilidad la membrana citoplasmática por difusión pasiva y se unen con su receptor específico, que hasta ese momento permanece en estado inactivo.
  • El receptor específico, unido a un complejo proteico constituido por una proteína inmunofilínica y dos moléculas de 90 kD conocidas como "proteínas sensibles al calor" (hsp 90).
  • La disociación de la hsp 90, permite la formación de un complejo "glucocorticoide -receptor glucocorticoide" (GC-RG) que se desplaza al núcleo de la célula (traslocación).
  • En el núcleo de la célula, el complejo (GC-RG) actúa como un factor de transcripción al unirse al DNA.
  • Los elementos de respuesta a los glucocorticoides donde existen dos tipos:

    a) Los que producen activación de la trascripción genética y aumentan la síntesis de RNA mensajero y proteínas (ERGC +)
    b) Los que ocasionan una inhibición de la misma (ERGC -)

El número de genes que se ven regulados varia entre 10 y 100 por célula.

  • Los "elementos de respuesta a los glucocorticoides" positivos (ERGC+) activan a la Lipocortina, Receptores adrenérgicos Beta, Endonucleasas y Endopeptidasa neutra.
  • Los "elementos de respuesta a los glucocorticoides" negativos (ERGC-) inhiben: Citocinas, Oxido nítrico sinectasa inducible (NOSi), Cicloxigenasa inducible (COX-2), Fosfolipasa A2, Receptores NK2 y Endotelina-1.
  • De este modo los glucocorticoides estimulan la síntesis de mediadores antiinflamatorios e inhiben la producción de mediadores pro-inflamatorios.
  • Los glucocorticoides pueden influir de manera indirecta sobre otros genes, por la unión del complejo glucorticoide-receptor glucorticoide (GC-RG) con factores de transcripción como la Proteína activadora 1 (AP-1) y el Factor nuclear kappa Beta(NF-k B).

En ausencia de glucocorticoides, estos dos factores generados por interacción de las citocinas, se unen a sus particulares secuencias de DNA activando el procesamiento de proteínas pro-inflamatorias.
En cambio la presencia de glucocorticoides permiten que el receptor glucocorticoide interactúe directamente con ambos en el núcleo, impidiendo sus acciones como factores de transcripción y bloqueando el proceso posterior.

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA EN EL ASMA:

  • La acción de los glucocorticoides controlando a nivel genómico la transcripción de proteínas o polipéptidos, les permite poder influir sobre muchas de las células implicadas en el asma.
  • La actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides, viene determinada por:

    a) Su capacidad para cambiar el espectro de los mediadores químicos liberados en el foco inflamatorio y de las citocinas implicadas en el reclutamiento, proliferación y activación leucocitarios.
    b) Por sus efectos inhibitorios directos sobre diversas células inflamatorias.
    c) Estimulan la transcripción de los receptores adrenérgicos Beta2 del pulmón y disminuyen receptores de la sustancia P.
    d) Favorece la síntesis de lipocortina con la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico.
    e) Reduce la permeabilidad capilar.

ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN EL ASMA:

1- Modificación del infiltrado celular inflamatorio.
2- Reducción de la producción de citocinas
-IL-1, FNT (disminución de la adhesión leucocitaria al endotelio)
-IL-4, IL-5, IL-6 (disminución de la síntesis de IgE)
-IL-3, IL-5, GM-FS (disminución del número y función del eosinófilo)
3- Inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T
-Inhibición de la síntesis de IL-2 e IL-4
-Reducción de la expresión CD-25
4- Alteración del funcionamiento leucocitario
5- Aumento de la formación de lipocortina (inhibe el metabolismo del ácido araquidónico)
6- Reducción de la degranulación de los macrófagos y mastocitos.
7- Disminución del número de eosinófilos, monocitos y basófilos circulantes al inducir su apoptosis (muerte celular programada)

EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCORTICOIDES:

  • Músculo esquelético - Miopatía, osteoporosis, etc.
  • Gastrointestinales - Úlcera péptica, pancreatitis.
  • Oftalmológicos - Glaucoma, cataratas, etc.
  • Metabólicos - Diabetes, hiperlipidemia.
  • Endocrinos Detención del crecimiento, supresión del Eje Hipotalámo - hipofiso - suprarrenal.
  • Cardiovasculares - Hipertensión.
  • Renales - Nefritis Aguda, IRC, Síndrome Nefrótico
  • Psiquiátricos - Ansiedad, Fármaco dependencia
  • Inhibición de la fibroplasia
  • Aumento de la frecuencia de infecciones


GLUCORTICOIDES INHALADOS:

1. Ocasionan un número inferior de efectos indeseables, pero no están libres de ellos.
Efectos indeseables:
Locales:
- Candidiasis
- Disfonía por miopatía de cuerdas vocales
- Tos
Sistémicos:
- Osteoporosis
- Retardo del crecimiento
- Fragilidad capilar
- Cataratas
- Alteración del eje hipófisis-suprarrenal.
2. El uso de cámaras espaciadores, el empleo de dispensadores de polvo seco y enjuagues bucofaríngeos, reducen la mayoría de los efectos locales.

Biometabolismo:

El esteroide inhalado, una parte se deposita en la orofaringe (fracción oral) y otra en las vías aéreas intrapulmonar (fracción pulmonar).
La fracción oral pasa al tracto gastrointestinal y alcanza el hígado donde experimenta su metabolización mediante un oxidación citocromo P-450 (metabolismo de primer paso)
La fracción pulmonar se distribuye vía sistémica y actúa en el organismo:

A. El 60% de la dosis inhalada se deposita en la orofaringe, el grado de metabolismo hepático (metabolismo de primer paso) influye en la biodisponibilidad sistémica.
B. La budesonida presenta un metabolismo hepático (primer paso) cerca de un 90% y sus metabolitos poseen una baja actividad glucocorticoide.
C. La beclometasona y fluticasona tienen un metabolismo de "primer paso" del 70% y 99% respectivamente
D. Por tanto si se utilizan glucocorticoides inhalados con elevada actividad metabólica de "primer paso" (budesonida o fluticasona), la absorción pulmonar es el principal determinante de la biodisponibilidad sistémica.
E. Dosis de budesonida o similares inferiores a 800 ug/día (adulto) conllevan efectos sistémicos indeseables escasos. En el niño dosis inferiores a 400 ug/día tienen poca o nula repercusión sobre el crecimiento.
F. Asmáticos graves que dependen de glucocorticoides orales, la dosis inhalada puede aumentarse hasta 2000 ug/día en adultos, si se logra reducir o suprimir la administración oral.

CORTICORESISTENCIA:

ALTERACIONES DIFERENCIADAS EN EL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE:

A. ANORMALIDAD TIPO I (RESISTENCIA SECUNDARIA)

Es la más común, existe menor afinidad del receptor glucocorticoide por el glucocorticoide, con cifras de cortisol elevada. La anormalidad está en los linfocitos T, como consecuencia del fenómeno inflamatorio y ligada a la producción elevada de citocinas; activando la AP-1 capaz de "bloquear" en el núcleo de unión del complejo glucocorticoide-receptor glucocorticoide al DNA. Ello explica la reversibilidad de la anormalidad tipo I cuando disminuya la carga inflamatoria de la vía aérea.

Otras causas de resistencia secundarias son:

  • Anormalidades en la farmacocinética de los glucocorticoides.
  • Anticuerpos anti-lipocortina-1.
  • Empleo de simpaticomiméticos Beta-2-a través del AMPc y la proteína cinasa C, al activar un factor transcripcional, el elemento de respuesta de unión proteína-AMPc, que se une a los lugares de respuesta en el DNA. También el CREB puede establecer una interacción proteína-proteina con el complejo glucocorticoide-receptor glucocorticoide y así bloquear su acción sobre los ERG.
  • Infecciones virales.

ANORMALIDAD TIPO II (RESISTENCIA PRIMARIA)

Se debe a una disminución del número de receptores glucocorticoides y se trata de un defecto genético, irreversible y que afecta a todos los tipos celulares. En este caso, los pacientes tienen concentraciones normales de cortisol sérico y no tienen manifestaciones cushingoides. Esta se conoce también como resistencia primaria y no es muy frecuente.

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA CORTICORESISTENTE:

En un porcentaje de asmáticos, pequeño en número, pero importante por los problemas que plantea, éstos fármacos no funcionan todo lo que cabría esperar.
Se trata de pacientes con sintomatología, la mayor parte de los días, exacerbaciones frecuentes y obstrucción al flujo aéreo, a pesar del tratamiento óptimo (asma de difícil control).
Algunos necesitan glucocorticoides inhalados y orales para conseguir mantener un estado clínico aceptable (asma corticodependiente).
Otros mantienen una mala situación incluso con la terapia glucocorticoidea a altas dosis (asma corticoresistente) (Schavartz y cols 1968).

La información disponible señala tres hechos relevantes:

  1. La insensibilidad a los glucocorticoides, no es un fenómeno limitado al asma y se puede detectar en otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
  2. No hay una definición única de asma corticoresistente pero operativamente, cabe presuponer su existencia cuando un asmático con obstrucción crónica (FEV1 < 70%), broncoreversibilidad (mejoría de más del 15% del FEV1 luego del broncodilatador) y sintomatología frecuente, no experimenten un aumento del FEV1 matutino antes del broncodilatador superior al 15% luego de tomar 40 mg de prednisona por 2 semanas.
  3. La respuesta a los glucocorticoides en el asma es un espectro continuo que va del todo o nada y la resistencia ocupa uno de los extremos.

HALLAZGOS EN EL ASMA CORTICORESISTENTE:

I. EOSINÓFILOS:
- Respuesta eosinopénica pobre a los glucocorticoides.
II. MONOCITOS:
- Incapacidad de los glucocorticoides para suprimir la producción de la proteína que estimula la producción de LTB4 en los neutrófilos
- Incapacidad de los glucocorticoides de suprimir la producción de FNT
- Fracaso de los glucocorticoides en la supresión de la expresión del receptor del C
III. CÉLULAS T:
- Aumento de la expresión de marcadores de activación de superficie: IL-2 y HLA-DR
- Disminución de la capacidad de los glucocorticoides para inhibir la proliferación inducida por fitohemaglutinina
- Aumento de la expresión de IL-2 e IL-4en linfocitos obtenidos por BAL
- Fracaso de los glucocorticoides para suprimir la expresión IL-4 en los linfocitos obtenidos por BAL
IV. SANGRE PERIFÉRICA:
- Disminución de la capacidad de unión del receptor glucocorticoide.
V. CÉLULAS MONONUCLEARES:
- Reducción del número de receptores de glucocorticoides
- Supresión de la isoforma inactiva del receptor glucocorticoide
VI. OTRAS:
- Disminución de la respuesta vasoconstrictora cutánea inducida por glucocorticoide sobre expresión de factores transcripcionale
s

Arriba

Conclusiones

Por todo lo expuesto con anterioridad, podemos concluir que los glucocorticoides inhalables al actuar sobre la mayoría de las líneas celulares del organismo y sintetizar proteínas con potente efecto antiinflamatorio e inhibir la síntesis de numerosos factores proinflamatorios, están diseñados para conseguir los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al máximo la biodisponibilidad sistémica de la sustancia, así como sus efectos secundarios en el nivel general, ventajas que los han convertido en la primera línea en el tratamiento del Asma Bronquial.

Arriba

Referencias Bibliográficas.

  1. Sly RM, O'Donnell R. Stabilization of asthma mortality. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:347-354.
  2. Greenberger PA. Preventing hospitalizations for asthma by improving ambulatory management. Am J Med 1996;100:381-382.
  3. Sonin L, Patterson R. Corticosteroiddependent asthma and schizophrenia. Arch Intern Med 1984;144:554 -556.
  4. Hartert TV, Windom HH, Peebles RS, et al. Inadequate outpatient medical therapy for patients with asthma admitted to two urban Hospitals. Am J Med 1996;100:386 -394.
  5. Levenson T, Greenberger PA, Donoghue ER, et al. Asthma deaths confounded by substance abuse: an assessment of fatal asthma. Chest 1996;110: 604-610.
  6. Detjen PF, Greenberger PA, Grammer LC, et al. Malignant potentially fatal asthma: a management strategy. Allergy Proc 1992;13:35- 43.
  7. Sears MR. Epidemiological trends in asthma. Can Respir J 1996;3:261-8.
  8. Vignola AM, Chanez P, Campbell AM, Souques F, Lebel B, Enander I, et al. Airway inflammation in mild intermittent and in persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:403-9.
  9. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;323:1033-9.
  10. Barnes PJ. Current issues for establishing inhaled corticosteroids as the antiinflammatory agents of choice in asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101:S427-S433.
  11. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. 91- 3042, 1-135. Bethesda (MD): The Institute; 1991.
  12. Hargreave FE, Dolovich J, Newhouse MT. The assessment and treatment of asthma: a conference report. J Allergy Clin Immunol 1990;85:1098-111.
  13. Boulet L-P, Becker A, Bérubé D, Beveridge R, Ernst P. Summary of the recommendations of the Canadian Consensus Conference on Asthma 1999. Canadian Asthma Consensus Group. CMAJ 1999; 161(suppl):S1-S62.
  14. National Asthma and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of Asthma. Expert panel report 2. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication no. 97-4051, July 1997
  15. Janson C, Chinn S, Jarvis D, Burney P. Physician-diagnosed asthma and drug utilization in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1997;10:1795-802.
  16. Rea HH, Scragg R, Jackson R, Beaglehole R, Fenwick J, Sutherland DC. A case-control study of deaths from asthma. Thorax 1986;41:833-9.
  17. Bousquet J. Global initiative for asthma (GINA) and its objectives. Clin Exp Allergy 2000;30(Suppl 1):2-5.
  18. Gergen PJ, Weiss KB. Changing patterns of asthma hospitalization among children: 1979 to 1987. JAMA 1990;264:1688-92.
  19. Gerstman BB, Bosco LA, Tomita DK. Trends in the prevalence of asthma hospitalization in the 5- to 14-year-old Michigan Medicaid population, 1980 to 1986. J Allergy Clin Immunol 1993;91:838-43.
  20. Horwood LJ, Dawson KP,Mogridge N. Admission patterns for childhood acute asthma: Christchurch 1974-89. N Z Med J 1991;104:277-9.
  21. Strachan DP, Anderson HR. Trends in hospital admission rates for asthma in children. BMJ 1992;304:819-20.
  22. Hyndman SJ, Williams DR, Merrill SL, Lipscombe JM, Palmer CR. Rates of admission to hospital for asthma. BMJ 1994;308:1596-600.
  23. Asthma mortality and hospitalization among children and young adults-United States, 1980-1993. From the Centers for Disease Control and Prevention. JAMA 1996;275:1535-7.
  24. Wilkins K, Mao Y. Trends in rates of admission to hospital and death from asthma among children and young adults in Canada during the 1980s. Can Med Assoc J 1993;148:185-90.
  25. Smith DH, Malone DC, Lawson KA, Okamoto LJ, Battista C, Saunders WB. A national estimate of the economic costs of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(3 Pt 1):787-93.
  26. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med 1992;326:862-6.
  27. Weiss KB, Sullivan SD, Lyttle CS. Trends in the cost of illness for asthma in the United States, 1985-1994. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:493-9.
  28. Krahn MD, Berka C, Langlois P, Detsky AS. Direct and indirect costs of asthma in Canada, 1990. Can Med Assoc J 1996;154:821-31.
  29. Grainger J, Woodman K, Pearce N, Crane J, Burgess C, Keane A, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981-7: a further case-control study. Thorax 1991;46:105-11.
  30. Crane J, Pearce N, Burgess C,Woodman K, Robson B, Beasley R. Markers of risk of asthma death or readmission in the 12 months following a hospital admission for asthma. Int J Epidemiol 1992;21:737-44.
  31. Suissa S, Ernst P, Boivin J-F, Horwitz RI, Habbick B, Cockcroft D, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:604-10.
  32. Tough SC, Green FH, Paul JE, Wigle DT, Butt JC. Sudden death from asthma in 108 children and young adults. J Asthma 1996;33:179-88.
  33. Mitchell EA, Bland JM, Thompson JM. Risk factors for readmission to hospital for asthma in childhood. Thorax 1994;49:33-6.
  34. Li D, German D, Lulla S, Thomas RG, Wilson SR. Prospective study of hospitalization for asthma. A preliminary risk factor model. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt 1):647-55.
  35. International consensus report on diagnosis and treatment of asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.

Arriba

Última actualización: 16 de Mayo del 2002
Copyright © 2001 Facultad de Ciencias Médicas "Cmdte. Manuel Fajardo"
cev2002@infomed.sld.cu
 
Se ve mejor con Internet Explorer 4 o superior