Heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular. Principales diferencias.

Autor: Dra Lourdes Ramos Pérez

Especialista de 2do grado en Farmacología. Profesora Asistente
Profesora Principal de Farmacología

Facultad de Ciencias Médicas "Cmdte. Manuel Fajardo". Ciudad de La Habana, Cuba

 

 

Introducción.

Existen varios fármacos que se emplean en el tratamiento de los trastornos de la coagulación, entre ellos se encuentran las heparinas, tanto la no fraccionada (HNF) como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La heparina es un fármaco bien conocido desde hace muchos años, tras ser  identificada por McLean en 1916 cuando era estudiante de 2do año de medicina, casualmente, al trabajar con extractos de tromboplastina tisular, observando que la misma tenía acción anticoagulante y ya en la década de los 20 se obtuvo heparina con suficiente pureza como para ser utilizada en la clínica, pues ha demostrado su eficacia en la profilaxis y el tratamiento de los procesos trombóticos.

La mayoría de las preparaciones comerciales se obtienen de mucosa intestinal del cerdo y de pulmón de buey, no existiendo diferencias significativas entre ellas.

Sin embargo el hecho de que su administración se asocie a la aparición  de algunos efectos secundarios no deseados ha llevado a buscar nuevos preparados de heparina con mejores propiedades farmacológicas y menores efectos secundarios. Al aumentar en estos últimos años el conocimiento de las bases moleculares del mecanismo de acción de este fármaco ha permitido avanzar en esa dirección. La utilización de los preparados  de heparinas de bajo peso molecular  (HBPM) ha supuesto un avance considerable en este sentido pero estas heparinas difieren en algunos aspectos farmacológicos que trataremos de puntualizar.

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Desarrollo.

La heparina no fraccionada (HNF) está compuesta por cadenas sulfatadas con una gran heterogeneidad estructural y una gran dispersión del PM que varía entre 3,000 y 30.000 daltons (D) con una media de 12.000 a 15,000 D, posee 2 a 3 radicales sulfatados por unidad disacárida que le confiere una carga negativa neta de –2  a  – 4.

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)  proceden de la fragmentación de la heparina convencional por distintos métodos (el más común es la despolimerización por ácido nitroso) lo que hace que entre ellas existan diferencias en cuanto a PM, su estructura y otras propiedades farmacológicas, contando solo con un pentasacárido de 1700 daltons en su estructura el que es esencial para su efecto anticoagulante. Dentro de ellas se incluyen un gran número de preparaciones con diferencias muy marcadas entre ellas, tanto por su composición, propiedades farmacológicas fuente de obtención o peso molecular, presentando heterogeneidad tanto molecular como biológica que hace que se considere cada HBPM como un fármaco distinto. Algunas de ellas son la enoxaparina,  tedelparina,  nadroparina, dalteparina, logiparina, sandoparina,  minoctoparina, parnaparina, ardeparina y tinzaparina.

La estructura química de estos fármacos repercute de forma importante en su mecanismo de acción, así la  HNF es un anticoagulante de acción rápida, que su efecto lo ejerce acelerando la acción de la antitrombina III (ATIII) una  µ2 globulina, anticoagulante natural  que además tiene la capacidad de neutralizar los factores de la coagulación activados que tienen un residuo de serina reactivo, como la trombina (factor IIa) y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa  y la calicreína. Esta inactivación  se realiza fisiológicamente con lentitud, pero la velocidad de la misma puede acelerarse hasta mil veces más cuando la heparina se une a la antitrombina III y se producen en esta última cambios conformacionales que aumentan su afinidad por los factores de la coagulación.

Luego la heparina es liberada intacta para su fijación a más antitrombina. La actividad anticoagulante de la heparina reside en una particular secuencia pentasacárida que se encuentra irregularmente distribuida a lo largo de las cadenas de heparina.

La heparina puede interactuar directamente con la trombina ejerciendo un efecto inhibitorio sobre esta, pero para ello es necesario que la heparina se asocie no solo a la antitrombina III, sino también a la propia trombina formando un complejo ternario. Para que se pueda formar este complejo las cadenas de heparina han de tener una longitud al menos de 18 unidades de sacáridos (incluyendo lógicamente el pentasacárido esencial para su unión a la antitrombina III.

Las HBPM tienen una actividad selectiva sobre el factor Xa al unirse a la antitrombina III por la presencia del pentasacárido de alta afinidad, pero a diferencia de la heparina no fraccionada, no potencian la interacción entre antitrombina III y trombina, pues no son capaces de unirse a la trombina directamente por no tener la longitud de cadena necesaria para ello. Esto les permite conservar un efecto antitrombótico adecuado, con mínima incidencia de complicaciones hemorrágicasEste es el motivo por el cual la HNF prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ( la que determina la función del sistema intrínseco de la coagulación)  mientras que la HBPM no lo hace.  

Con relación a los parámetros  farmacocinéticos de estos fármacos se conoce que la HNF no es efectiva por vía oral, y su administración por vía IM no es aconsejable por la formación de hematomas, por tanto la misma es administrada por vía IV y SC.

La heparina no fraccionada se une a proteínas plasmáticas, y a las células endoteliales. La fuerte afinidad de la heparina por estas células es directamente proporcional a su tamaño y su riqueza en radicales sulfato. Por esta razón su biodisponibilidad es menor a bajas concentraciones y por ello hay una variabilidad de respuesta anticoagulante cuando se administra a dosis fijas. Es metabolizada en el hígado y en el sistema reticuloendotelial y es parcialmente eliminado por la orina. El tiempo de vida media es de aproximadamente 1,5 horas, pero este se incrementa cuando se aumenta la dosis.

La heparina tiene dos mecanismos de eliminación, a dosis bajas un mecanismo saturable con cinética de orden 0, en el que intervienen la fijación e internalización endoteliales. A dosis altas hay un segundo componente no saturable con cinética de orden 1, en el que intervienen mecanismos de eliminación renal y en menor grado hepático.

Por tanto la relación dosis efecto no es lineal ya que la actividad anticoagulante aumenta en forma desproporcionada a medida que aumenta la dosis. El tiempo de vida media es dosis dependiente y tiempo dependiente aumentando a medida que aumenta la dosis o la frecuencia de administración pues disminuye su aclaramiento, oscilando este entre 30 min. y 2 horas según vía de administración y dosis administrada.

Los pacientes con tromboembolismo pulmonar tienen un aclaramiento  mayor de la heparina y un t 1/2 más corto que aquellos con trombosis venosas, esto puede deberse a la continua formación de trombina sobre la superficie del émbolo, lo que produce aumento del aclaramiento de heparina.

La biodisponibilidad y el tiempo de vida media de las HBPM son superiores a los de la heparina no fraccionada, persistiendo su actividad incluso 24 horas, ello conlleva una administración más cómoda para el paciente ya que con una sola inyección SC al día es suficiente. La concentración plasmática más alta se alcanza a las 4 horas, su tiempo de vida media es de 2 horas. se une a proteínas plasmáticas pero desaparece rápidamente del plasma por su alta tasa de eliminación renal y rápida unión a las células endoteliales. No pasa la barrera placentaria ni a la leche materna por lo que se puede administrar en embarazadas.

Dentro de los efectos indeseables de la HNF el más común es la hemorragia, existiendo pacientes que presentan mayor riesgo de sangramiento, como son los pacientes ancianos, pacientes con enfermedad renal coexistente, alcohólicos y pacientes con disfunción plaquetaria (Ej. Tromboastenia o tratamiento con aspirina). Este es inusual en las primeras 24 a 48 horas de tratamiento, pero  lo presentan entre 8 – 10 % de los pacientes que reciben tratamiento con este fármaco.

En ocasiones el sangramiento puede detenerse con la retirada del medicamento, pero a veces esta medida no es suficiente por lo que se administra sulfato de protamina, antagonista químico de la heparina por presentar carga positiva, posee débil efecto anticoagulante cuando se administra sola pero en contacto con la heparina forma una sal que neutraliza el efecto anticoagulante de ambas, produciendo separación del complejo heparina-ATIII. . Las HBPM tienen menor riesgo de sangramiento por su poco efecto sobre el TPT (tiempo parcial de tromboplastina). El sulfato de protamina  no es muy efectivo para los sangramientos  por HBPM.

Trombocitopenia.

La heparina causa trombocitopenia moderada o tipo I en el 5% de los casos, suele presentarse a los pocos días de iniciado el tratamiento. Esta desaparece al suspender el medicamento, es producida con más frecuencia por la heparina de origen bovino y puede lograrse la mejoría con solo cambiar la heparina bovina por porcina. La tipo II o severa es de naturaleza inmune y suele presentarse a los 6 - 12 días de iniciado el tratamiento con heparina. Está relacionada con trombosis venosa o arterial aguda. La trombocitopenia se debe al consumo de plaquetas dentro del trombo. Este efecto paradójico puede atribuirse erróneamente al cuadro por el cual se esta administrando la heparina, pero por suerte es poco frecuente, aunque es serio. La incidencia de trombopenia con las HBPM es más baja que con HNF.

Otros efectos indeseables que se describen para la HNF son: osteoporosis, hipoaldosteronismo, necrosis cutáneas, reacciones de hipersensibilidad, alopecia reversible y transitoria, de todas ellas solo se han reportado  casos de necrosis cutáneas con el uso de las HBPM.

Con relación a las interacciones medicamentosas existen fármacos que aumentan el efecto de la heparina :

-         Antiagregantes plaquetarios- ASA, ticlopidina.

-        Fibrinolíticos

-      Anticoagulantes orales – warfarina, acenocumarol.  Cuando se quiere pasar de un tratamiento con heparina a uno con anticoagulantes orales nos encontramos con que existiría un período en el que el paciente no estaría correctamente anticoagulado, pues los anticoagulantes orales demoran varias horas en producir el efecto deseado, por lo que se recomienda iniciar tratamiento con anticoagulantes orales sin retirar la heparina y monitorizar el efecto de la warfarina con el tiempo de protrombina  y cuando se obtiene el nivel adecuado de anticoagulación se suprime la administración de heparina.

Durante el tratamiento con heparina debe evitarse la administración de medicamentos por vía intramuscular  porque puede producirse rotura de pequeños vasos.

No se han reportado interacciones medicamentosas de los HBPM.

La heparina se emplea en:

Enfermedad tromboembólica venosa  (TVP) de extremidades con tromboembolismo pulmonar, (puede administrarse un anticoagulante oral conjuntamente con la heparina) además para su profilaxis.

§         Enfermedad tromboembólica arterial: en el tratamiento de la angina inestable y el IMA, así como en el  accidente cerebrovascular en evolución.

§         Tratamiento de embolizaciones asociadas con fibrilación auricular y/o por reemplazo de una válvula cardiaca.

§         Diagnóstico y tratamiento de la coagualción intravascular diseminada.

§         Circulación extracorpórea (hemodiálisis  y cirugía cardiaca)

Las HBPM son utilizadas en la profilaxis de la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar en pacientes quirúrgicos, tanto en cirugía abdominal mayor como en cirugía urológica o ginecológica así como en cirugía ortopédica.

Trombosis venosa establecida, hemodiálisis y CID. Son menos efectivas en las trombosis arteriales, pues estas dependen más del factor IIa sobre el cual las HBPM no actúan, sin embargo se ha empleado la enoxaparina en el tratamiento de la angina inestable y el infarto no Q.

Vías de administración:

La HNF  es el anticoagulante de elección utilizado por vía IV cuando se necesita un efecto rápido. La sal sódica se utiliza especialmente en perfiusión IV y la cálcica en administración SC. Es recomendada por vía IV para el tratamiento de la enfermedad  tromboembólica  y la vía subcutánea (SC)  para la profilaxis de la misma. También existen  preparados para vía tópica en forma de gel.

Las HBPM se emplean por vía SC y oral esta última en forma de lipoheparinas- liposomas multilaminares.)

Las dosis recomendadas de HNF son:

Adultos: 5000 UI seguidas de 5000-10,000 UI cada 4-6 horas por vía IV.

CID: 50-100 UI/Kg.

Niños: 25-50 UI/Kg. cada 4 horas  por vía IV.

En infusión IV  en adultos- 5 000 UI y luego 30,000 UI al día a velocidad de 0,5 UI/Kg.   por minuto en dextrosa al 5%.

Profilaxis de trombosis venosa en adultos: 5,000 UI, SC, 2 horas antes de la intervención quirúrgica y luego cada 8-12 horas.

Por existir varios preparados de HBPM que requieren dosis diferentes, se aconseja una dosis entre 2,000 y 3,000 UI antifactor Xa al día en situaciones de bajo riesgo trombótico y una dosis entre 4,000 a 5,000 UI antifactor Xa al día en  situaciones de alto riesgo trombótico. 

A continuación se presentan algunas indicaciones específicas de algunas de estas Heparinas y las dosis en cada caso.

Las HBPM se presentan en jeringuillas prellenadas.

-enoxaparina sódica: 20 mg (2,000 UI) y 40 mg (4,000 UI)

-fragmin: 2,500 UI/ 0,2 ml y 5,000 UI/ 0,2 ml.

-nadroparina cálcica: 0,3 ml (2,850 UI) – 0,4 ml (3,800 UI) – 0,6ml (5,700 UI)

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Conclusiones

La principal diferencia entre la heparina estándar y las de bajo peso molecular consiste en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina. Las HBPM tienen mayor tiempo de vida media y su efecto es más prolongado, lo que permite su administración una vez  al día.

Las HBPM causan menos complicaciones hemorrágicas  y  provocan menos trombocitopenia. La HNF se emplea por vía IV, SC y tópica mientras que  las HBPM son utilizadas por vía SC y por vía oral en forma de lipoheparinas- liposomas multilaminares.

Para el control de la dosificación de heparina se recomienda el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA).  Esta prueba  es sensible al efecto inhibidor de la heparina sobre la trombina (anti-IIa) y los factores Xa y IXa (anti-Xa y anti-IXa) fundamentalmente. En general sus resultados mantienen una buena correlación con las concentraciones plasmáticas de heparina, las HBPM no requieren supervisión con pruebas de laboratorio, por su poco efecto sobre el TPT (tiempo parcial de tromboplastina), lo cual facilita en gran medida su uso clínico. El sulfato de protamina  no es muy efectivo para los sangramientos  por HBPM. La dosificación de estas heparinas de bajo peso molecular debe ser individual para cada una de ellas.

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Última actualización: 16 de Mayo del 2002
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